馬楠 聶偉 郭永軍 王凱娟 宋春花

(1. 河南省醫(yī)學科學院 罕見病研究中心 河南 鄭州 450003;2. 鄭州大學公共衛(wèi)生學院 流行病學教研室 河南 鄭州 450052)

罕見疾病又稱“孤兒病”，顧名思義，就是指盛行率低、少見的疾病。目前，全世界已有近6 000 種疾病被確定為罕見疾病，約占人類疾病的10%，其中80%為遺傳病，90%為嚴重疾病，50%累及兒童，30%的患者死于5 歲之前［1－3］。大部分罕見疾病至今仍然無法明確發(fā)病機制、無法及時做出診斷、無法給予有效治療，是一個非常嚴峻的公共衛(wèi)生健康問題，是醫(yī)學界的一項巨大挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織將罕見疾病定義為患病人數(shù)占總人口0．65‰～1‰的疾病或病變，按此推算，我國的罕見疾病患病數(shù)量已達到較高比例，罕見疾病在中國絕不罕見!我國尚未對罕見疾病作出明確定義，更沒有官方的中國罕見疾病名錄，是因為缺乏罕見疾病流行病學基礎數(shù)據(jù)，不能統(tǒng)計可靠的罕見疾病患者數(shù)量，因而無法給予其相關的法律法規(guī)及醫(yī)保方面的有效保障。罕見疾病流行病學研究通過研究人群中疾病與健康狀況的分布及影響因素對于疾病的防治和健康促進有著深刻的意義。本文擬通過對中國罕見疾病流行病學研究現(xiàn)狀進行綜述，以期為下一步罕見疾病病因學研究提供參考。

1 罕見疾病的流行病學特征

1．1 罕見疾病在不同地區(qū)、不同時期、不同人群發(fā)生率不同 對很多罕見疾病來說，發(fā)病原因尚不清楚，但基因突變、環(huán)境因素、飲食、吸煙等行為因素，長期暴露于化學物質都直接或者間接地影響罕見疾病的發(fā)生。所以說，對同一種罕見疾病，在不同地區(qū)、不同時期、不同人群的分布區(qū)別很大。例如，一些在發(fā)展中國家發(fā)病率高的傳染性疾病如結核病、麻風病、惡性瘧疾、非洲錐蟲病等，但在美、日、歐等發(fā)達國家因為發(fā)病率很低，也被定義為被忽視性疾病和罕見疾病;地中海貧血，在北歐地區(qū)是一種罕見疾病，而在地中海地區(qū)非常常見;在中國北方地區(qū)是罕見的疾病，而在南方地區(qū)則為常見病，尤其是在廣西部分地區(qū)。此外，隨著科學技術的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，人們對疾病認識研究的深入，而疾病檢出率越來越高，罕見疾病也會變得常見，比如說艾滋病，從1982 年第1 例艾滋病被發(fā)現(xiàn)并確定為罕見疾病，到2011 年撒哈拉非洲地區(qū)艾滋病的感染率(最高)是15% ～28%，我國艾滋病感染率是1‰，目前已成為世界常規(guī)監(jiān)測的疾病，在特定人群中甚至為常見病。大多數(shù)罕見疾病為遺傳性疾病，50%的疾病累及兒童。可見，罕見疾病是個相對、動態(tài)、變化的概念，其同一種疾病的三間分布區(qū)別很大。

1．2 罕見疾病的性質及特點 目前，全世界已經(jīng)被確定的罕見疾病有5 000 ～7 000 種，大部分罕見疾病表現(xiàn)出罕見(發(fā)病率低)、嚴重、確診難、治療不可替代性的特點。據(jù)報道，罕見疾病有80% 為遺傳性疾病，90%為嚴重疾病，50%主要累及兒童，30%患者死于5歲之前［4］。趙恒等［5］根據(jù)國外罕見疾病與孤兒藥政策中的規(guī)定和有關文獻的報道［6－8］，總結出罕見疾病具有以下幾個特點:①罕見疾病種類較多，但每一種類數(shù)量少。②罕見疾病發(fā)生率和患病率低。根據(jù)數(shù)量大小又可分為極端罕見、罕見與少見。③按病情嚴重程度:罕見疾病病情通常比較嚴重甚至非常嚴重，呈慢性進展，常伴有衰退性病變，能嚴重影響人的生命質量，且多是致死性疾病。④疾病具有異質性。⑤按疾病診斷和治療難易程度:大多數(shù)醫(yī)生對于罕見疾病認知較少，缺少判斷疾病的措施，對待疾病的治療缺乏認知和經(jīng)驗，沒有一個滿意和統(tǒng)一的治療方案，所以罕見疾病被指為一類難診斷、難治療的疾病。⑥按照人們的認識和關注程度:人們對這類疾病常存在認識缺陷和缺乏易獲得的可行性信息，即公眾意識、社會認知相對缺乏。⑦按衛(wèi)生服務提供的充足程度:社會為這類疾病提供的衛(wèi)生服務常常不足，如沒有專門的護理和地區(qū)醫(yī)療服務機構或由于醫(yī)療專家和患者的相對分散，使得這類患者的衛(wèi)生服務需求通常得不到滿足。⑧按衛(wèi)生政策的保護程度:醫(yī)療保障、公共健康和研究激勵政策相對較少覆蓋這類疾病。

1．3 罕見疾病的疾病譜研究 罕見疾病的疾病譜研究也非常重要。一個層面，疾病譜是由固定的譜階組成的疾病過程。罕見疾病單一病種發(fā)病率低，但患病人數(shù)不低。對單一病種的疾病過程研究越來越重要，各譜階間界線互相交錯，并非截然分開。疾病一般由前階向后階發(fā)展，譜階演替過程的速度與病種、環(huán)境等多種因素有關，特別在前期階段，比如由于80%罕見疾病都是遺傳性疾病，所以從致病基因研究入手進行罕見疾病的基礎研究，不僅能夠了解罕見疾病的發(fā)病機制及易感因素，采取某種防治措施或去除環(huán)境危險因素后則可抑制或逆轉上述演化趨勢和方向，而且能夠在促進罕見疾病的診斷、治療、預防及制定相關政策方面起到很重要的作用。另一層面，某一地區(qū)危害人群健康的諸多罕見疾病中，可按其危害程度的順序排列成某一地區(qū)的罕見疾病譜帶。美國的罕見疾病的范圍從約患病總數(shù)300 人的酶缺乏癥到患病總數(shù)20 萬人的甲狀腺癌。2004 年Yann Le Cam 對歐洲25 國罕見疾病特點的分析指出:歐洲罕見疾病的患病率約0.5‰，病種有5 000 ～8 000 種，平均每一病種涉及的人群約22． 5 萬人;在醫(yī)學上已被良好認識的約有1 300種，大部分不被人知;發(fā)生最頻繁的罕見疾病的概率在0．1‰ ～0．5‰，新生兒和嬰兒發(fā)病率為3% ～4%;30%的疾病平均期望壽命低于5 a，50%的疾病在成人期顯現(xiàn)。不同的國家及地區(qū)，罕見疾病的譜帶組合情況不盡相同。罕見疾病的這種排列如同光譜譜帶一樣，能反映某國家或地區(qū)危害人群罕見疾病的組合情況，可指導有關部門針對性地確定研究重點，做出防治部署。

1．4 罕見疾病藥物研究 罕見疾病藥品簡稱為罕用藥，是以罕見疾病為目標，用于治療、預防、診斷這類疾病且商業(yè)投資回報低的藥物。美國、日本、澳大利亞、歐盟的罕用藥界定標準，依據(jù)目標疾病的流行病學數(shù)據(jù)和藥品市場商業(yè)價值的經(jīng)濟學數(shù)據(jù)作為判斷依據(jù)［2－3］。在日本和歐盟的管理規(guī)定中，罕見疾病除了罕見之外，還強調(diào)疾病的嚴重性和治療的不可替代性，美國、澳大利亞的重點則在罕見，同時日本和歐盟強調(diào)罕見疾病新藥應更具治療價值。在藥品被登記為罕用藥后，研發(fā)者才能享有法律所授權的一系列優(yōu)惠政策，如獲得研發(fā)階段的基金資助、稅收減免、評審費減免、咨詢幫助、加快審評以及上市后的市場壟斷權等。隨著科學研究與技術的發(fā)展，極大地增進了我們改善各種疾病狀態(tài)的能力，當然包括罕見疾病。在罕用藥政策的激勵下，遺傳性罕見疾病、惡性罕見疾病、兒童罕見疾病等罕見疾病類別的治療藥物從無到有，在美國潛在受益的患病人群大約有1 300 萬。1983 年至2007 年12 月，美國FDA 登記的罕用藥達1 749 個，審批上市針對315 種適應證的罕用藥。歐盟2001 年至2007 年6 月獲得登記罕用藥450 個，批準上市的罕用藥37 個。1993 －2003 年，日本登記167 個罕用藥申請，其中審批針對96 種適應證的罕用藥。

2 中國罕見疾病流行病學現(xiàn)狀

2．1 罕見疾病定義不清 我國目前并沒有對罕見疾病作出明確定義。前文提到世界衛(wèi)生組織將罕見疾病定義為患病人數(shù)占總人口0．65‰ ～1‰的疾病。美國將罕見疾病定義為每年患病人數(shù)＜200 000 人(或發(fā)病人口比例＜1/1 500)或＞200 000 人，但藥物研制和生產(chǎn)無商業(yè)回報的疾病;歐盟規(guī)定，罕見疾病是指發(fā)病人口比例＜1/2 000 并且是危及生命或長期困擾健康的疾?。?］;日本規(guī)定，罕見疾病為患病人數(shù)少于5 萬(或發(fā)病人口比例為1/2 500)的疾病;中國臺灣則以萬分之一以下的發(fā)病率作為罕見疾病的標準［10－11］。不論哪種定義，對于我國龐大的人口基數(shù)而言，罕見疾病群體都是一個相當巨大的數(shù)量。2010 年5 月，中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會在我國罕見疾病定義專家研討會上對罕見疾病定義為:患病率低于五十萬分之一，新生兒發(fā)病率低于五萬分之一的遺傳?。?2］。近幾年，雖然在多方團體、民間組織和個人的努力呼吁下，罕見疾病已引起了全社會的廣泛關注，但相關問題卻還得不到有效解決。

2．2 罕見疾病病例登記系統(tǒng)不完善或尚未建立 我國的罕見疾病病例登記系統(tǒng)還不完善或尚未建立。歐盟、美國在罕見疾病研究起步較早，并且很早就意識到罕見疾病病例登記系統(tǒng)的重要性，而我國尚未有報道建立罕見疾病病例登記系統(tǒng)(僅2014 年有報道稱北京正在建立)。如果長期進行對罕見疾病患病人數(shù)的統(tǒng)計，就能夠得到穩(wěn)定和動態(tài)的數(shù)據(jù)監(jiān)控，積累充足的可供研究的數(shù)據(jù)，將大力促進我國罕見疾病的醫(yī)療、科研、政策等項工作的進展。

2．3 罕見疾病流行病學研究缺乏 在我國，對于罕見疾病，政府相關法律出臺少，研究投入不足，研究罕見疾病的機構、專家少，專門的實驗室因經(jīng)費、人才等條件的限制，罕見疾病的基礎研究及臨床藥物研究舉步維艱，科研成果主要集中在尋找國外文獻已報道的突變基因新的突變位點，大多數(shù)罕見疾病的研究目前還呈現(xiàn)空白，至今我國無自主研發(fā)的罕見疾病藥物上市。可以說，我國的罕見疾病資源并沒有得到有效的利用。目前，我單位所參加的國家“十二五”課題《規(guī)范化罕見疾病臨床資源數(shù)據(jù)庫的建立及罕見疾病流行病學關鍵技術研究(編號2013BA107B02)》是首次列入計劃的罕見疾病流行病學研究相關課題，并開展全國范圍的流行病學病例調(diào)查。

3 加強罕見疾病流行病學研究的建議

3．1 重視罕見疾病流行病學研究 我國目前尚無罕見疾病相關法規(guī)，沒有針對罕見疾病弱勢群體出臺的保護和支持性法律，其原因主要是缺乏罕見疾病的基礎數(shù)據(jù)。目前，我國所應用的罕見疾病相關數(shù)據(jù)都是基于歐盟、美國等地提供的資料。由于人種的差別和各國經(jīng)濟水平的差異，是否適合乃至亞洲地區(qū)國家，尚待研究。國家十二五課題已將罕見疾病的流行病學調(diào)查技術研究列入其中，北京醫(yī)學會罕見病分會也發(fā)起了對北京罕見疾病診療現(xiàn)狀的調(diào)研，山東省醫(yī)學科學院發(fā)起的中國罕見病聯(lián)盟也在號召聯(lián)盟成員單位為罕見疾病的研究作出努力，我單位在2012 年對全河南省38 家三級醫(yī)院及婦幼保健院進行過往10 a 罕見疾病病例調(diào)查等等。只有完成了全國罕見疾病數(shù)據(jù)調(diào)查，掌握了相對真實可靠的數(shù)據(jù)，才能夠促進政府部門制定相關的法律政策，來保障罕見疾病患者的醫(yī)療救助，以及對疾病研究和臨床轉化及藥品研發(fā)等方面的保障。

3．2 罕見疾病的預防與控制

3．2．1 一級預防 加強罕見疾病的健康教育 提高人們對罕見疾病與罕用藥的認識，是罕見疾病預防與控制的前提。對于罕見疾病與罕用藥的健康教育，需要針對不同的對象建立健康教育項目。對公眾加強輿論宣傳教育，提高罕見疾病患者疾病預防意識，如進行苯丙酮尿癥產(chǎn)前檢查和定期的體檢等，降低疾病成本。對醫(yī)務人員則要在全國范圍內(nèi)開展罕見疾病診治專項繼續(xù)教育項目，以提高醫(yī)務工作者整體診療水平，提高患者用藥的可及性與生命質量。通過各類媒體或社區(qū)醫(yī)療中心對居民進行罕見疾病科普知識的宣傳和教育，提高大眾對罕見疾病的認知和關注，促進罕見疾病的早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早治療［13］，為提高全民族的人口素質做出新貢獻。

3．2．2 二級預防 早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。約有80%的罕見疾病是由遺傳缺陷引起，因此罕見遺傳病的預防很重要，建立“遺傳學檢查”“產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷”和“新生兒篩查”三道防線是最好的策略［14］。建議準備結婚生育的男女進行遺傳學方面的檢查，接受遺傳咨詢。同時做好孕婦產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，降低生育風險。目前的遺傳學技術，已可以篩查出相當一部分罕見疾病。另外，通過新生兒篩查盡早發(fā)現(xiàn)疾病，盡早干預，制訂個體化的治療方案［15］。衛(wèi)生部門應當建立專門的罕見疾病診斷機構，組織對醫(yī)務人員進行相關的專業(yè)化培訓，不斷提高對罕見疾病的認識。同時，對臨床其他業(yè)務人員進行相關培訓，在臨床遇到疑似罕見疾病時，有意識地與罕見疾病門診取得聯(lián)系，得到診斷指導。力求提高罕見疾病診斷水平，使罕見疾病患者有處可診。

3．2．3 三級預防 提高罕見疾病患者的生命質量。建議政府通過設立專門的罕見疾病診療機構，尤其是靠近患者的基層與社區(qū)衛(wèi)生服務系統(tǒng)，需具備三方面能力:①初次診斷或疑似診斷罕見疾病的能力;②教育患者及其家屬自我保健的能力;③給予罕見疾病患者有效藥物的能力。鼓勵罕用藥物自主研發(fā)，建立從罕用藥研發(fā)到生產(chǎn)、流通、使用管理全過程的激勵機制，以優(yōu)惠政策促進罕見藥物的研發(fā)與供給，并健全我國罕用藥的引進政策，充分協(xié)調(diào)兼顧利潤和社會效益二者之間的關系，保障罕見病藥物的供給;針對不同性質的罕見疾病，基層醫(yī)療機構與社區(qū)服務中心可采用不同的疾病治療策略，提供持續(xù)的醫(yī)療衛(wèi)生服務，提高罕見疾病患者生命質量。

3．3 建立我國罕見疾病的病例登記系統(tǒng)

3．3．1 罕見疾病流行病學標準的界定 在我國，還未對罕見疾病及罕用藥進行明確的界定。罕見藥是以罕見疾病為目標的，為此，對“罕見”的流行病學標準的界定應偏向于極端罕見的概率，即疾病全國年患病率低于0．1‰，約13 萬人。對臨床專家的調(diào)查中，5 位血液疾病專家認為毛細胞白血病、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚T 細胞淋巴瘤可以界定為我國的罕見疾病，這些疾病我國的發(fā)病率都低于0．1‰。而我國的罕用藥可以界定為:用于治療、預防、診斷嚴重的極端罕見的疾病或病癥且無法收回投資成本的具有重要價值的藥品。

3．3．2 罕見疾病病例監(jiān)測系統(tǒng)的建立 有系統(tǒng)的流行病學監(jiān)測工作本世紀40 年代末開始于美國疾病控制中心(CDC)。隨后，許多國家廣泛開展監(jiān)測，觀察傳染病疫情動態(tài)，以后又擴展到非傳染病，并評價預防措施和防病效果，同時逐漸從單純的生物醫(yī)學角度發(fā)展向生物－心理－社會方面進行監(jiān)測。監(jiān)測內(nèi)容根據(jù)監(jiān)測目的而異，包括出生缺陷、職業(yè)病、流產(chǎn)與健康，還有營養(yǎng)監(jiān)測、嬰兒死亡率監(jiān)測、社區(qū)和學校的健康教育情況監(jiān)測等等，范圍極廣。近幾年來，我國的某些機構已經(jīng)開始著手某些罕見疾病的流行病學監(jiān)測。例如，2002 年中國建立國家克雅氏病(Creutzfeldt － Jakob disease，CJD)監(jiān)督系統(tǒng)［16］。2014 年第3 屆中國罕見病高峰論壇周末在京舉辦，北京醫(yī)學會罕見病分會副主任王琳介紹說，北京正在建立罕見病病例登記系統(tǒng)和病人數(shù)據(jù)庫，嘗試單病種追蹤調(diào)研和罕見病診治地圖的設置。相對于我國龐大的罕見疾病群體，現(xiàn)有的罕見疾病的統(tǒng)計數(shù)據(jù)十分有限。

3．3．3 流行病學方法在罕見疾病研究中的運用 流行病學研究方法常用于研究疾病、健康和衛(wèi)生事件的分布及其決定因素。通過流行病學調(diào)查方法的設計與衛(wèi)生統(tǒng)計方法對數(shù)據(jù)的處理，在罕見疾病中的應用，近年來也多有國內(nèi)外文獻報道。澳大利亞學者曾經(jīng)通過社區(qū)醫(yī)生對帕金森病開展回顧性研究，并成功推算出該疾病的患病率。捕獲再捕獲［17］也被許多學者應用于罕見疾病患病人數(shù)的估計:2004 年Chen 等［18］通過國民健康保險數(shù)據(jù)系統(tǒng)和醫(yī)療中心系統(tǒng)多個來源成功完成嬰兒點頭痙攣患病率、發(fā)病率和死亡率的推斷。2013 年Cornu 等［19］通過微型臨床隨機對照實驗(small randomized controlled trials)對罕見疾病開展研究，驗證了根據(jù)樣本量小，針對特殊疾病，改良臨床隨機對照試驗是適用的。2009 年Guo 等［20］對鼻咽腺癌做過一項回顧性研究。Poisson 分布常用于描述單位時間、單位平面或單位空間中罕見質點總數(shù)的隨機分布規(guī)律［21］，Poisson 回歸描述當觀察結果變量服從Poisson 分布時的資料，常用于單位時間、單位面積、單位空間內(nèi)某事件發(fā)生數(shù)的影響因素分析。適用于對于以人群為基礎的罕見疾病、衛(wèi)生事件資料的分析，對于罕見疾病人群的推斷和患病率的估計有著較好的作用。由此，找到一個合適的患病率或者患病人數(shù)的推斷方法至關重要，建議成立全國性的管理機構或學術組織，確定我國罕見疾病的種類，逐步建立我國罕見疾病的上報(收集)、整理、流行病學統(tǒng)計的研究工作系統(tǒng)。

總之，改善弱勢人群的生命質量一直以來都是醫(yī)藥衛(wèi)生領域堅持“以人為本”理念，促進構建和諧社會和實現(xiàn)人人享有衛(wèi)生保健目標的重要使命。

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