馬曉聰，岳桂華，許明東，李建橡，鄧學(xué)秋

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西　南寧　530001）

綜述

內(nèi)皮祖細胞與高血壓關(guān)系的研究進展

馬曉聰，岳桂華，許明東，李建橡，鄧學(xué)秋

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

內(nèi)皮祖細胞；內(nèi)皮功能；高血壓；中醫(yī)藥；綜述

原發(fā)性高血壓是誘發(fā)中風(fēng)、心肌梗死、充血性心力衰竭和動脈瘤破裂的危險因素，也是嚴重危害健康的心血管疾病之一。2013年世界健康日把高血壓作為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。高血壓在全球范圍內(nèi)呈不斷增長的趨勢，在全球每年940萬的死亡人數(shù)中，由高血壓引起的占13%，同時高血壓的致殘率為7%［1］。而高血壓與內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切，內(nèi)皮損傷與恢復(fù)關(guān)系對心血管事件的發(fā)病起到重要作用［2］。高血壓導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，引起內(nèi)皮功能障礙、血管壁重塑，這種血管重塑過程使外周阻力升高，對血管內(nèi)皮的損傷進一步加重，構(gòu)成惡性循環(huán)。內(nèi)皮祖細胞是一種多能干細胞，是內(nèi)皮細胞的前體，內(nèi)皮祖細胞數(shù)量的下降及其功能（主要是參與出生后缺血組織的血管發(fā)生和血管損傷后的修復(fù)）受損是高血壓發(fā)病的一個重要因素，這一因素已被相關(guān)研究證實［3］。因此，本文對近年來內(nèi)皮祖細胞與高血壓關(guān)系的研究進展作一綜述。

1　內(nèi)皮祖細胞概述

中胚層細胞分化成血管細胞和隨后的內(nèi)皮細胞分化被認為只發(fā)生在胚胎發(fā)育期。這一結(jié)論在1997年被Asahara等［4］推翻，他們發(fā)現(xiàn)從成人純化的CD34陽性造血祖細胞可以分化成體外內(nèi)皮細胞表型（endothelial progenitor cells，EPCs）。這些EPCs可以作為不同內(nèi)皮細胞的標記物，還可以滲入到新生血管的缺血部位，內(nèi)皮祖細胞是源自多個前體細胞的異質(zhì)組，存在于骨髓的不同階段，這些細胞從骨髓招募，在生理或病理因素刺激下，可從骨髓動員到外周血參與損傷血管的修復(fù)，其特性是能被早期造血干細胞標記物CD34，CD133和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體2（KDR）表達，并且可以分化為細胞來顯示經(jīng)典的內(nèi)皮細胞形態(tài)和特性，如血管性血友病的表達因子和血管內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白。

2　血管內(nèi)皮、內(nèi)皮祖細胞的關(guān)系

血管內(nèi)皮曾被人們認為是血液和血管壁之間單純的選擇性滲透屏障，目前，不單單認為血管內(nèi)皮是一層半透性屏障，而更是一個具有調(diào)節(jié)血管張力和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)自我平衡的器官；血管內(nèi)皮具有維持血管張力，參與管壁炎癥修復(fù)，調(diào)節(jié)血管生長以及調(diào)控血小板聚集和凝血等功能；而血管內(nèi)皮這些功能的障礙直接影響內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量和功能［5］。

3　EPCs與高血壓發(fā)生發(fā)展的研究

高血壓作為心血管疾病獨立危險因素已被證實與內(nèi)皮功能受損密切相關(guān)［2］，如高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、高血壓患者糖代謝功能紊亂亦可導(dǎo)致腎功能不全患者［6-7］內(nèi)皮細胞的氧化還原信號。內(nèi)皮氧化還原信號通過減少擴張物質(zhì)的生物利用度影響血管的舒縮，如NO［8］。此外，內(nèi)皮細胞中的氧化還原信號也可提示血管壁聚集了炎性細胞，細胞表型變?yōu)檠装Y表型。另外，它會長期地損害內(nèi)皮的完整性。因此內(nèi)皮功能障礙與高血壓患者終末器官損害的發(fā)展亦有密切的關(guān)系，如動脈粥樣硬化和腎功能衰竭［2，9］。

血管內(nèi)皮功能障礙直接影響EPCs的數(shù)量和功能。有些研究分別表明高血壓患者EPCs數(shù)量明顯下降［10］；高血壓患者體內(nèi)EPCs的遷移能力明顯降低［3］；高血壓前期和高血壓患者循環(huán)EPCs衰老不斷加劇，但病因尚不清楚［11-12］；EPCs從骨髓釋放減少與補體C3a水平升高密切相關(guān)，研究證實C3a水平的升高和循環(huán)EPCs的減少來對抗高血壓［13］；進一步的研究表明，在患者抗高血壓過程中，循環(huán)EPCs數(shù)量的下降與內(nèi)皮依賴性血管舒張獨立相關(guān)［14］。

4　常用抗高血壓藥物對EPCs影響的研究

常用抗高血壓藥物通過不同作用機制來實現(xiàn)血壓的下降，臨床上常用的藥物如血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARBs）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、鈣通道阻滯劑（CCBs）等都被證明具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細胞數(shù)量和功能的作用。

4.1EPCs與ARBs的研究ARBs的主要作用機制是作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)起到降壓效果，有些動物實驗和臨床研究已經(jīng)探討了ARBs對高血壓內(nèi)皮祖細胞數(shù)量和功能的影響。其中三項試驗以自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）為模型，運用ARBs干預(yù)后發(fā)現(xiàn)能明顯增加SHR EPCs的數(shù)量和改善EPCs功能［15-17］。在高血壓的病理過程中，內(nèi)皮損傷是由活性氧（ROS）及繼發(fā)組織血管緊張素Ⅱ的增加所致。由于血管煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸［NAD（P）H］氧化酶是心血管系統(tǒng)ROS的主要來源，ARB類藥物能顯著抑制NAD（P）H氧化酶的主要成分。高血壓患者內(nèi)皮祖細胞數(shù)量和功能的改善與ARBs抑制氧化應(yīng)激作用密切相關(guān)［15-17］。這些研究結(jié)果分別在臨床試驗上得到證實，在健康受試者和心血管病患者中觀察到一個類似的EPCs數(shù)量增加和功能的改善［18-19］。有研究［18］報道，健康志愿者內(nèi)皮祖細胞經(jīng)分離培養(yǎng)后，通過替米沙坦干預(yù)發(fā)現(xiàn)其內(nèi)皮祖細胞數(shù)量增加和功能的改善顯著高于未接受干預(yù)者。而這些內(nèi)皮祖細胞數(shù)量和功能的改善被特定的氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）抑制劑（GW9662）所抑制，這個研究表明替米沙坦誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細胞的增殖可能通過PPAR-γ依賴性通路而實現(xiàn)。亦有研究表明，替米沙坦是PPAR-γ的一種配體［20］。在一個臨床雙盲研究中，無高血壓病史的冠心病患者連續(xù)4周接受80 mg替米沙坦治療后其內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量顯著高于安慰劑組［19］。這些CAD患者EPCs數(shù)量及功能的改善獨立于替米沙坦的降壓作用且各組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，ARB類藥物可能通過多效性誘導(dǎo)改善內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量和功能。這些機制包括抑制NAD（P）H氧化酶和通過對PPAR-γ通路的刺激。

4.2EPCs與ACEI的研究ACEI治療高血壓和充血性心力衰竭是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，這是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的一部分。通常，穩(wěn)定型CAD和高血壓患者通過ACEI治療后其內(nèi)皮祖細胞數(shù)量和功能具有積極改善的趨勢［21-22］。CAD和高血壓患者在接受雷米普利治療1周后其內(nèi)皮祖細胞數(shù)量和功能得到明顯改善，治療4周后這些改善進一步增強。緩激肽B2受體通路激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），并參與血管內(nèi)皮祖細胞的形成，可能促進了雷米普利的作用。事實上，NO水平的增高是因緩激肽的激活所致。依那普利和佐芬普利之間的進一步比較表明，經(jīng)過1～5年隨訪內(nèi)皮祖細胞均增加［22］。另有研究報道，ACEI能激活人內(nèi)皮細胞的NO的活性及降低其氧化應(yīng)激作用［23］。佐芬普利能促進內(nèi)皮NO的合成、減緩動脈粥樣硬化的發(fā)展及降低ROS［24］。因此，ACEI促進EPCs數(shù)量增加和功能的改善是通過降低血管壓力及作用于NO通路有關(guān)。

4.3EPCs與CCBs的研究CCBs是通過抑制L型電壓門控鈣通道來降低細胞內(nèi)的鈣水平達到降壓作用。它通過作用于血管平滑肌誘導(dǎo)血管擴張來降低血壓。兩項初步研究表明，原發(fā)性高血壓經(jīng)過CCBs治療后其內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量及功能具有顯著的改善［25-26］。1級高血壓患者經(jīng)過硝苯地平治療后其內(nèi)皮祖細胞數(shù)量有著明顯的增加［25］。這種改善可能是硝苯地平通過增加血管平滑肌細胞釋放內(nèi)皮生長因子所引起。這也表明硝苯地平改善內(nèi)皮祖細胞是通過抵抗ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細胞凋亡。此外，硝苯地平改善血管內(nèi)皮功能可能是由于促進了內(nèi)皮祖細胞的增殖和形成所致。另外一種CCBs藥物巴尼地平也被證明具有類似的內(nèi)皮祖細胞改善作用［26］。

5　中醫(yī)藥對EPCs影響的研究

近年來一系列的研究表明，一些活血化瘀、益氣補腎等中藥對內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量和功能亦有不同程度的改善。有研究證實具有血管損傷修復(fù)作用的中藥復(fù)方有很多，如活血化瘀古方血府逐瘀湯以及臨床上應(yīng)用廣泛的丹紅注射液等均能不同程度地促進EPCs遷移。亦有研究報道［27］，血府逐瘀湯通過NO途徑動員骨髓中EPCs釋放，參與血管新生，動員骨髓中EPCs遷移至外周血中，提高血循環(huán)中EPCs的數(shù)量；冠通方含藥血清可促進體外培養(yǎng)的人外周血CEPCs擴增，并顯著改善外周血CEPCs的黏附、遷移和增殖能力，增加CEPCs的數(shù)量并改善其功能［28］；不同濃度丹參注射液可以增加EPCs數(shù)量，促進EPCs增殖、遷移、黏附作用［29］；中藥復(fù)方芪紅合劑含藥血清可明顯促進體外培養(yǎng)的人外周血CEPCs增殖，且呈一定的量效、時效關(guān)系［30］。研究報道［31］，補陽還五湯能增加EPCs的數(shù)量，提高EPCs的增殖、遷移和黏附能力，并可能誘導(dǎo)晚期EPCs的分化；當歸補血湯增加骨髓EPCs集落數(shù)及增殖力、黏附力、遷移力、成小管力［32］。大量的研究表明中醫(yī)中藥在促進內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量及功能方面均有較好的效果。

6　小結(jié)

目前研究多集中于內(nèi)皮祖細胞對高血壓病理生理的作用機制，盡管臨床和動物實驗已經(jīng)表明內(nèi)皮功能障礙和微血管病變與高血壓的發(fā)病密切相關(guān)，但這些機制仍有待于進一步驗證。另外，某些抗高血壓藥及中藥能夠增加循環(huán)EPCs數(shù)量和改善EPCs的功能，但是這些問題的研究畢竟是有限的，而且缺乏足夠的臨床隨機對照試驗。相信隨著學(xué)者們不斷的研究，將為日后高血壓的早期診斷、預(yù)防和治療提供更多的理論依據(jù)和新思路，降低由高血壓導(dǎo)致的心血管危險事件的發(fā)生率。

［1］Lim S S，Vos T，F(xiàn)laxman A D，et al.A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributableto 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions，1990-2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］.Lancet，2012，380（9859）：2224-2260.

［2］Shantsila E，Watson T，Lip G Y.Endothelial progenitor cells in cardiovascular disorders［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49 （7）：741-752.

［3］Vasa M，F(xiàn)ichtlscherer S，Aicher A.Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease［J］. Circ Res，2001，89：E1-E7.

［4］Asahara T，Murohara T，Sullivan A，et al.Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis［J］.Science，1997，275（5302）：964-967.

［5］Sen S，McDonald S P，Coates P T，et al.Endothelial progenitor cells：novel biomarker and promising cell therapy for cardiovascular disease［J］.Clinical Science，2011，120（7）：263-283.

［6］Alexander C M，Landsman P B，Teutsch S M，et al.NCEP-defined metabolic syndrome，diabetes，and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older［J］.Diabetes，2003，52（5）：1210-1214.

［7］Johnson R J，Herrera Acosta J，Schreiner G F，et al.Subtle acquired renal injury as a mechanism of salt-sensitive hypertension［J］.N Engl J Med，2002，346：913-923.

［8］Touyz R M.Reactive oxygen species，vascular oxidative stress，and redox signaling in hypertension：what is the clinical significance［J］.Hypertension，2004，44：248-252.

［9］Ghiadoni L，Taddei S，Virdis A，et al.Endothelial function and common carotid artery wall thickening in patients with essential hypertension［J］.Hypertension，1998，32：25-32.

［10］Fadini，G P，Agostini C，Sartore S，et al.Endothelial progenitor cells in the natural historyof atherosclerosis［J］. Atherosclerosis，2007，194（1）：46-54.

［11］Zhou Z，Peng J，Wang C，et al.Accelerated senescence of endothelial progenitor cells in hypertension is related to the reduction of calcitonin gene-related peptide［J］.Hypertens，2010，28（5）：931-939.

［12］Giannotti G，Doerries C，Mocharla S，et al.Impaired endothelial repair capacity of early endothelial progenitor cells in prehypertension：relation to endothelial dysfunction ［J］.Hypertension，2010，55（6）：1389-1397.

［13］Magen E，F(xiàn)eldman A，Cohen Z，et al.Potential link between C3a，C3b and endothelial progenitor cells in resistant hypertension［J］.Am J.Med Sci，2010，339（5）：415-419.

［14］Oliveras A，de la Sierra A，Martinez-Estrada，et al.Putative endothelial progenitor cells are associated with flowmediated dilation in refractory hypertensives J［J］.Blood Pressure，2008，17：298-305.

［15］Yao E H，F(xiàn)ukuda N，Matsumoto T，et al.Losartan improves the impaired function of endothelial progenitor cells in hypertension via an antioxidant effect［J］.Hypertens Res，2007，30（11）：1119-1128.

［16］Yu Y，F(xiàn)ukuda N，Yao E H，et al.Effects of an ARB on endothelial progenitor cell function and cardiovascular oxidation in hypertension［J］.Am J Hyperten，2008，21（1）：72-77.

［17］Yoshida Y，F(xiàn)ukuda N，Maeshima A，et al.Treatment with valsartan stimulates endothelial progenitor cells and renal label-retaining cells in hypertensive rats［J］.J Hypertens，2011，29（1）：91-101.

［18］Honda A，Matsuura K，F(xiàn)ukushima N，et al.Telmisartan induces proliferation of human endothelial progenitor cells via PPARgamma-dependent PI3K/Akt pathway［J］.Atherosclerosis，2009，205（2）：376-384.

［19］Pelliccia F，Pasceri V，Cianfrocca C，et al.AngiotensinⅡreceptor antagonism with telmisartan increases number of endothelial progenitor cells in normotensive patients with coronaryarterydisease：arandomized，double-blind，placebocontrolled study［J］.Atherosclerosis，2010，210 （2）：510-515.

［20］Benson S C，Pershadsingh H A，Ho C I，et al.Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR gamma-modulating activity ［J］.Hypertension，2004，43：993-1002.

［21］Min T Q，Zhu C J，Xiang W X，et al.Improvement in endothelial progenitor cells from peripheral blood by ramipril therapy in patients with stable coronary artery disease.［J］. Cardiovasc Drugs Ther，2004，18（3）：203-209.

［22］Cacciatore F，Bruzzese G，Vitale D F，et al.Effects of ACE inhibition on circulating endothelial progenitor cells，vascular damage，and oxidative stress inhypertensive patients［J］.Eur J Clin Pharmacol，2011，67（9）：877-883.

［23］Jacoby D S，Rader D J.Renin-angiotensin system and atherothrombotic disease：from genes to treatment［J］.Arch Intern Med，2003，163（10）：1155-1164.

［24］Scribner A W，Loscalzo J，Napoli C.The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress［J］.Eur J Pharmacol，2003，482 （1-3）：95-99.

［25］Sugiura T，Kondo T，Kureishi-Bando Y，et al.Nifedipine improves endothelial function：role of endothelial progenitor cells［J］.Hypertension，2008，52：491-498.

［26］De Ciuceis C，Pilu A，Rizzoni D，et al.Effect of antihypertensive treatment on circulating endothelial progenitor cells in patients with mild essential hypertension［J］. Blood Press，2011，20：77-83.

［27］劉錕，李坤，董國華，等.血府逐瘀湯動員大鼠骨髓內(nèi)皮祖細胞的實驗研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管雜志，2007，5（9）：829-831.

［28］張接發(fā).冠通方對體外培養(yǎng)內(nèi)皮祖細胞數(shù)量和功能的影響［J］.廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，13（1）：1-4.

［29］葉瑞印，陳建勝.丹參注射液對腦梗死患者內(nèi)皮祖細胞數(shù)量及活性的影響［J］.浙江中醫(yī)雜志，2011，46（2）：153.

［30］武麗萍，馬華，杜海斌，等.中藥芪紅合劑含藥血清對人外周血內(nèi)皮祖細胞增殖的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（3）：304-306.

［31］秦臻，黃水清.當歸補血湯對兔動脈粥樣硬化模型骨髓內(nèi)皮祖細胞的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，34（9）：613-616.

［32］高冬，林薇，陳可冀，等.補陽還五湯對外周血內(nèi)皮祖細胞數(shù)量和功能的影響［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（6）：1044-1049.

（編輯弓艷玲）

R255.3

A

2095-4441（2015）03-0060-04

2015-04-08

廣西自然科學(xué)基金（編號：2013GXNSFAA019218）

馬曉聰，在讀碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病的臨床與基礎(chǔ)研究

岳桂華，E-mail：sdygh1969@163.com