石 磊　徐 哲　秦恩強(qiáng)　趙 敏

（解放軍第三〇二醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心，北京 100039）

自然殺傷細(xì)胞與人類(lèi)免疫缺陷病毒/丙型肝炎病毒共感染肝纖維化

石 磊徐 哲秦恩強(qiáng)趙 敏

（解放軍第三〇二醫(yī)院感染性疾病診療與研究中心，北京 100039）

由于傳播途徑相同，人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）與丙型肝炎病毒（HCV）共感染非常普遍。在HIV感染者艾滋?。ˋIDS）患者中，HCV感染率高達(dá)25%。在靜脈吸毒人群中，HIV/HCV共感染率可達(dá)60%[1]。1996年高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）問(wèn)世以后，極大改變了HIV感染的自然病史，使AIDS終末期大部分機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率明顯下降。有研究指出，經(jīng)HAART治療后，AIDS患者的總體死亡率已接近普通人群。由于HIV感染者的生存期大大延長(zhǎng)，非AIDS相關(guān)事件尤其是HCV相關(guān)性肝病已成為影響HIV感染者生存期的重要因素之一[1]。

自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞) 是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，NK細(xì)胞約占外周血淋巴細(xì)胞的5%～20%、肝臟淋巴細(xì)胞的30%，其公認(rèn)的表面標(biāo)志為T(mén)CR-mIg-CD56+CD16+[2]。NK細(xì)胞與感染免疫、腫瘤免疫和免疫調(diào)節(jié)有緊密關(guān)系，而且在特定情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。NK細(xì)胞效應(yīng)功能的發(fā)揮與其表面活化/抑制性受體的比例有關(guān)。NK細(xì)胞依照CD56的表達(dá)水平可以分為CD56dim和CD56bright兩群。CD56dimNK細(xì)胞占90%，其主要特點(diǎn)是含有大量穿孔素，主要功能是發(fā)揮抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity , ADCC)；CD56bright NK細(xì)胞占總數(shù)的10%，其細(xì)胞毒性較弱，是免疫細(xì)胞因子的重要來(lái)源[3]。不同器官中NK細(xì)胞的功能也不盡相同。肝臟中NK細(xì)胞的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)和穿孔素、顆粒酶的表達(dá)均明顯高于外周血和脾臟，因而具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性[4-5]。

1　HIV/HCV共感染患者肝損傷進(jìn)展的機(jī)制

目前發(fā)現(xiàn)HIV/HCV共感染患者肝纖維化進(jìn)展較單純HIV感染者更快[6]，具體機(jī)制尚未完全明確。目前認(rèn)為HIV在HCV感染自然病程的各個(gè)階段均發(fā)揮作用，HIV主要通過(guò)病毒直接作用、下調(diào)HCV相關(guān)免疫應(yīng)答、導(dǎo)致免疫活化與微生物轉(zhuǎn)位和導(dǎo)致代謝異常等影響肝纖維化的進(jìn)程。

1.1HIV病毒的直接作用HIV可以降低HCV的自然清除率，并使HCVRNA載量更高[7]。HIV 對(duì)肝纖維化有直接影響，反映在HIVRNA水平與HIV/HCV共感染者肝纖維化進(jìn)程相關(guān)。肝臟病理檢查發(fā)現(xiàn)，HIV/HCV共感染者比單獨(dú)HCV感染者的肝臟壞死及炎癥程度更重，更易發(fā)生肝纖維化并進(jìn)一步進(jìn)展為終末期肝病[8-10]。Benhamou等[9]通過(guò)病理切片研究發(fā)現(xiàn)，HIV/HCV共感染者的肝炎及肝纖維化與HIV感染引起CD4+T淋巴細(xì)胞減少有關(guān)。Brau 等[11]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在HIV/HCV共感染者中無(wú)論HCVRNA載量高低，HIVRNA載量均同肝纖維化密切相關(guān)，而經(jīng)HAART抑制HIV復(fù)制之后，肝纖維化進(jìn)程與單獨(dú)HCV感染者相比差異無(wú)顯著性。

肝臟微環(huán)境中，HIV病毒對(duì)多種細(xì)胞均有明顯作用。HIV選擇性地侵犯CD4+細(xì)胞，主要包括CD4+淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等。細(xì)胞表面的CD4分子是HIV受體，HIV囊膜蛋白gp120與細(xì)胞膜上CD4結(jié)合后，同時(shí)與靶細(xì)胞表面的趨化因子受體CCR5或CXCR4結(jié)合形成CD4-gp120-CCR5/CXCR4三分子復(fù)合物，完成吸附和穿入過(guò)程，進(jìn)而感染細(xì)胞。HIV及其膜蛋白gp120主要通過(guò)肝細(xì)胞及免疫細(xì)胞表面的CXCR4及CCR5發(fā)揮作用。HIV/HCV共感染狀態(tài)下HIV促進(jìn)肝臟炎癥與肝纖維化進(jìn)程的機(jī)制主要有：①HIV/HCV表面的膜蛋白誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[12-13]；②HIV及其膜蛋白gp120能促進(jìn)肝細(xì)胞來(lái)源的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1表達(dá)，從而抑制干擾素（IFN）-?誘導(dǎo)的清除病毒作用[14]；③肝臟微環(huán)境中HIV下調(diào)CD4+細(xì)胞的IL-10水平，而IL-10具有抑制炎癥、抗纖維化的作用[15]。

肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell）是肝纖維化過(guò)程中的一類(lèi)重要細(xì)胞。Schwabe等[16]報(bào)道活化的肝星狀細(xì)胞表面表達(dá)CCR5，并可以誘導(dǎo)自身增殖與遷移。Hong等[17]報(bào)道肝星狀細(xì)胞表面還存在HIV進(jìn)入細(xì)胞的另一種輔助受體CXCR4。這兩種輔助受體的發(fā)現(xiàn)使人們認(rèn)識(shí)到HIV感染肝星狀細(xì)胞是可能的。Tuyama等[18]發(fā)現(xiàn), HIV可感染人肝星狀細(xì)胞系LX-2及原代培養(yǎng)的人肝星狀細(xì)胞；HIV 感染可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞表達(dá)I型膠原, 分泌促炎癥細(xì)胞因子—單核細(xì)胞趨化蛋白1；當(dāng)HIV 感染的肝星狀細(xì)胞系LX-2 與T 細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，表達(dá)綠色熒光蛋白（GFP）的HIV 可被傳遞至T 細(xì)胞。Lin等[19]發(fā)現(xiàn)，CXCR4 HIV and CCR5 HIV感染肝星狀細(xì)胞后，能夠增加活性氧(reactive oxygen species, ROS)的濃度，進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)金屬蛋白酶抑制劑1（tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP1）、前膠原α1（procollagen α1）的表達(dá)，最終加快肝纖維化的進(jìn)展。

1.2HIV能夠下調(diào)HCV相關(guān)免疫應(yīng)答HIV能夠從多個(gè)水平下調(diào)HCV相關(guān)的T細(xì)胞反應(yīng)，因此HCV相關(guān)肝纖維化進(jìn)展更快。HIV感染所致的CD4 T細(xì)胞數(shù)量與功能的下降，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致具有抗纖維化作用的NK細(xì)胞減少與功能下降，同時(shí)淋巴細(xì)胞的凋亡也會(huì)加快。CD4與CD8陽(yáng)性T細(xì)胞數(shù)量及比值的變化，會(huì)引起肝內(nèi)外細(xì)胞因子的變化，而細(xì)胞因子廣泛參與了肝纖維化的進(jìn)程[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，共感染患者肝內(nèi)及血漿中TGF-?1表達(dá)上調(diào)，這會(huì)使肝星狀細(xì)胞活化繼而分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。HIV感染時(shí)，Th1細(xì)胞因子（IFN-?）減少而Th2細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、 IL-10、 IL-13)增加，這使肝纖維化進(jìn)展加快[21]。

CXCL10能夠特異地與受體CXCR3結(jié)合，表達(dá)此種受體的細(xì)胞包括單核細(xì)胞、NK細(xì)胞與T細(xì)胞。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)CXCL10是預(yù)測(cè)HCV抗病毒治療應(yīng)答不佳的敏感指標(biāo)[22-23]。在HIV/HCV共感染狀態(tài)下，CXCL10可能與肝內(nèi)氧化應(yīng)激及T細(xì)胞進(jìn)一步活化有關(guān)，從而促進(jìn)了肝纖維化的進(jìn)展。

T細(xì)胞分泌的IL-6與肝內(nèi)免疫活化及炎癥反應(yīng)有關(guān)，是預(yù)測(cè)HIV/HCV共感染患者抗HCV治療應(yīng)答不佳的指標(biāo)，還有研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平增高更容易發(fā)生門(mén)脈高壓[24]。

1.3HIV導(dǎo)致免疫活化與微生物轉(zhuǎn)位HIV感染后除了CD4細(xì)胞下降所致的免疫缺陷外，還伴隨著持續(xù)的免疫活化與衰老。持續(xù)的免疫活化可能與HIV感染后微生物從胃腸道轉(zhuǎn)位至門(mén)靜脈系統(tǒng)及全身血循環(huán)有關(guān)。HIV感染后血循環(huán)中內(nèi)毒素（LPS）水平升高，能夠持續(xù)活化CD4細(xì)胞及單核細(xì)胞（sCD14是單核細(xì)胞活化的標(biāo)志），進(jìn)而導(dǎo)致炎癥進(jìn)展。目前多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)LPS與sCD14是HIV/ HCV共感染疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志[25-26]。它們可能是通過(guò)TGF-?介導(dǎo)的NF-κB途徑以及活化枯否細(xì)胞（Kuffer細(xì)胞），進(jìn)而上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6和 IL-12等來(lái)促進(jìn)炎癥過(guò)程的。因此，防止免疫過(guò)度活化以及微生物轉(zhuǎn)位可能是預(yù)防肝纖維化進(jìn)展的可行辦法之一。

1.4HIV感染后代謝異常HIV/HCV共感染患者的代謝紊亂較為普遍，這可能是病毒的直接作用或者抗病毒藥物的不良反應(yīng)。HAART藥物能夠影響糖代謝及線(xiàn)粒體功能。病毒相關(guān)脂肪肝(VAFLD)可能是肝纖維化進(jìn)展的因素。Strickler等[27]應(yīng)用隊(duì)列研究的方法，在HIV/HCV共感染的女性患者中考察與肝星狀細(xì)胞增殖相關(guān)的胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor ，IGF)與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP3) 與肝纖維化進(jìn)展的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IGF同肝纖維化進(jìn)展成正相關(guān)，而IGFBP3同肝纖維化進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，HIV及其多肽能夠?qū)€(xiàn)粒體DNA直接產(chǎn)生作用從而使線(xiàn)粒體功能紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡加速，影響肝纖維化的進(jìn)展。

2　NK細(xì)胞參與HIV/HCV共感染患者肝纖維化過(guò)程，HIV/HCV共感染會(huì)引起NK細(xì)胞生物學(xué)功能的改變

NK細(xì)胞作為重要的抗病毒效應(yīng)細(xì)胞，在慢性肝炎肝臟損傷中扮演的角色逐漸受到關(guān)注。在肝臟微環(huán)境中，NK細(xì)胞能夠通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子及改變自身受體的分布影響肝纖維化的進(jìn)程,目前認(rèn)為主要機(jī)制有[28-30]：① 活化的NK細(xì)胞具有抗肝纖維化的作用;②NK細(xì)胞對(duì)肝星狀細(xì)胞的殺傷作用;③NK細(xì)胞可以分泌IFN-?，而IFN-?具有直接的抗纖維化作用。Jeong 等[31]發(fā)現(xiàn)IFN-?能通過(guò)激活信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物1(signal transducer and activator of transcription 1，STAT l)，進(jìn)而抑制肝星狀細(xì)胞的增殖、減緩肝纖維化的進(jìn)展。

2.1單獨(dú)HIV或HCV感染后NK細(xì)胞的變化

2.1.1NK細(xì)胞數(shù)量HIV及HCV感染后在多方面均可引起NK細(xì)胞數(shù)量的變化。健康人NK細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞的比例為(13.95±1.4)%，而HIV感染者和HCV感染者的NK細(xì)胞比例明顯偏低, NK細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)也低于健康對(duì)照組[32]。

2.1.2NK細(xì)胞亞群分布共感染后NK細(xì)胞亞群分布發(fā)生變化。CD56dimNK細(xì)胞減少，NK細(xì)胞細(xì)胞毒活性整體降低，特別是未經(jīng)治療的HIV感染患者，CD56dimNK細(xì)胞減少更明顯，分泌IFN-α的能力下降。HAART治療后，這一異常的亞群分布可以得到改善[33]。

2.1.3NK細(xì)胞表面受體的變化感染可引起NK細(xì)胞的表面受體發(fā)生變化。Eller等[34]研究發(fā)現(xiàn), NKG2A在HIV感染者中表達(dá)降低，并且存在病毒血癥的患者NKG2A水平低于無(wú)病毒血癥患者。Nattermann等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，HCV患者NKp46/p30表達(dá)明顯下降，而抗病毒治療后則升高。

2.1.4HIV蛋白對(duì)NK細(xì)胞功能的影響HIV可以通過(guò)趨化因子受體CXCR4、CCR5等直接感染NK細(xì)胞。HIV感染者的NK細(xì)胞內(nèi)可以檢測(cè)到HIV病毒顆粒。接受HAART 2年后NK細(xì)胞內(nèi)仍有病毒存在。HIV的包膜蛋白gP120抑制NK細(xì)胞的殺傷功能并減少NK細(xì)胞來(lái)源的IFN?60。HIV可以選擇性下調(diào)具有抗原提呈功能的人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen ，HLA）-A/B表達(dá)。這使得CTL對(duì)HIV殺傷功能減弱。HCV感染后病毒通過(guò)HCV包膜蛋白E2與CD81的相互作用抑制NK細(xì)胞功能。部分HLA和NK細(xì)胞抑制性受體基因缺陷導(dǎo)致了NK細(xì)胞功能增強(qiáng)，降低了HCV急性感染慢性化的概率，證明活化的NK細(xì)胞在早期抗HCV感染中具有重要作用[36]。

2.2HIV/HCV共感染者NK細(xì)胞的變化NK 細(xì)胞效應(yīng)功能的發(fā)揮有賴(lài)于其表面活化/抑制性受體的比例，HCV感染可上調(diào)抑制性受體NKG2A 的表達(dá)，使NK 細(xì)胞傾向于功能抑制的表型。HIV 感染也明顯影響了NK細(xì)胞的表型和功能，主要表現(xiàn)在活化性受體如NKG2D、NKp46 等表達(dá)上升，而NKG2A等抑制性受體表達(dá)下降，反向調(diào)節(jié)其偏向活化型表型，可能更易于識(shí)別負(fù)載HCV 抗原的肝細(xì)胞。

目前發(fā)現(xiàn)，與單純HCV感染者相比，HIV/HCV共感染患者CD56+NK細(xì)胞亞群的比例更高。利巴韋林聯(lián)合干擾素治療后，CD56+NK細(xì)胞亞群比例降低[37]。在HIV/HCV共感染中， HIV比HCV對(duì)NK細(xì)胞影響作用更大。HIV使NK細(xì)胞產(chǎn)生大量的巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP）-α/β和調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(regulated upon activation normal T cell expressed and presumably secreted, RANTES),，它們通過(guò)趨化淋巴細(xì)胞和炎癥因子促進(jìn)了丙型肝炎的炎癥過(guò)程。HCV包膜蛋白E2和HIV包膜蛋白gP120共同導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，影響樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，這影響了樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的NK細(xì)胞活化與增殖。這種協(xié)同作用的受損還與HIV感染時(shí)IFN-?減少有關(guān)，IFN-?的減少影響了免疫系統(tǒng)對(duì)繼發(fā)的HCV感染的控制[38]。共感染者后能夠拮抗IFN-α功能的IL-8表達(dá)水平增加，促進(jìn)了肝纖維化的進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)證明，NK細(xì)胞可以清除TGF-β激活的肝星狀細(xì)胞，而HIV感染后受損的NK細(xì)胞功能影響了肝星狀細(xì)胞的清除[39]。

NK細(xì)胞在HIV和肝損傷之間可能充當(dāng)了橋梁的作用。Kang等[40]研究還發(fā)現(xiàn)，HIV改變了NK細(xì)胞對(duì)HCV感染肝細(xì)胞的識(shí)別和效應(yīng)功能的發(fā)揮。HIV 感染和HCV 感染均可使CD56briNK 細(xì)胞亞群頻率升高，該群細(xì)胞高表達(dá)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL），而HIV 感染又可上調(diào)TRAIL 的表達(dá)。TRAIL 的表達(dá)能促進(jìn)肝臟炎癥。HIV 和HCV 感染均可影響NK細(xì)胞表面受體，并改變活化性/抑制性受體之間的平衡。這表明HIV 感染可能解除了HCV 誘導(dǎo)的NK 細(xì)胞抑制狀態(tài)，增強(qiáng)了NK 細(xì)胞對(duì)于HCV 感染肝細(xì)胞的識(shí)別、殺傷能力，導(dǎo)致肝損傷的加重。

3　結(jié)語(yǔ)與展望

HIV/HCV共感染肝纖維化快速進(jìn)展已經(jīng)成為后HAART時(shí)代影響患者生存期的重要因素，其相關(guān)機(jī)制仍未完全闡明。肝纖維化是多種因素、多種細(xì)胞、多種因子共同參與的過(guò)程。導(dǎo)致HIV/HCV共感染后肝纖維化快速進(jìn)展的機(jī)制很多，包括病毒本身的作用、免疫功能紊亂、微生物移位以及炎性介質(zhì)的作用，肝臟微環(huán)境中的肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、免疫細(xì)胞均參與了相關(guān)過(guò)程。深入的研究共感染后肝纖維化進(jìn)展的病理生理學(xué)機(jī)制，對(duì)于此類(lèi)患者的預(yù)防與治療策略有重要意義。有研究指出HIV在HCV感染自然病程的每個(gè)階段均發(fā)揮作用。作為重要的免疫細(xì)胞，NK細(xì)胞在HIV/HCV共感染肝纖維化進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，從多個(gè)方面影響了肝纖維化的進(jìn)展。目前的研究還不能揭示HIV/ HCV共感染患者肝纖維化相關(guān)機(jī)制的全貌，還需深入研究。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 04. 016

國(guó)家自然基金資助項(xiàng)目 (81200303,81470097)

趙敏（E-mail：drzhaomin@sina.com）通訊作者： 秦恩強(qiáng)（E-mail：qeq2004@sina.com）

（2015-09-14）