劉天宇

（哈爾濱商業(yè)大學生命科學與環(huán)境科學研究中心·哈爾濱 150076）

1 凍干粉針劑的概念

凍干粉針劑就是將無菌藥品溶液迅速降溫，再真空加熱，通過升華的方式除去水分，制備成凍結狀態(tài)良好的無菌粉注射劑。[1]

2 凍干粉針劑在我國的發(fā)展及其優(yōu)勢

（1）凍干發(fā)展歷史：從上個世紀三十年代起，我國微生物學者開始研究用鹽水預凍，在蒸發(fā)器內抽真空，然后用吸水劑的方法制備凍干菌毒種保存。從五十年代，國內一些獸研廠開始批量生產凍干疫苗。六七十年代起有企業(yè)生產凍干疫苗及凍干人血漿，冷凍干燥技術開始真正意義上在我國食品和制藥行業(yè)廣泛應用。[2]

（2）凍干粉針與一般粉針和水針劑比穩(wěn)定性好，含水量極低(＜0.01%),不會被水解；凍干粉針制作過程嚴格無菌，不會被污染；凍干粉針藥品會均勻的分散在由殼聚糖等凍干形成的冰架內，因此結構一定程度上擴大了藥物的表面積，所以會比普通粉針起效快，生物利用度也得以提高。除此之外，凍干粉針劑型科技含量高，可通過一定方法使藥物微囊化或者形成脂質體，可使藥物達到速效、靶向或控制釋放作用。[3]生產中也常會調整凍干載體和藥物生產工藝，使兩種藥物在特定的環(huán)境要求下復合成鹽，協(xié)同發(fā)揮作用。

3 凍干粉針劑生產過程

藥品按照相關生產工藝配置成無菌溶液，并按劑量要求分裝，然后需要用相應設備進行冷凍干燥，真空冷凍干燥機簡稱凍干機。產品裝入凍干機以后，需要經過預凍、第一階段干燥、第二階段干燥和后處理。

3.1 產品的預凍

產品預凍是為了使產品能夠定型，方便隨后真空升華。如果預凍效果不好，抽真空時藥品會冒出瓶外，產品質量會受影響；如果冷凍溫度控制過低，會加長生產時間并且浪費能源，有時也會影響到某些產品存活率。

需要凍干的產品，首先要按工藝要求配制成液體，為保證凍型，要控制物質含量，實驗數(shù)據表明物質含量最理想是在10～15%之間，產品溶液表面積越大、產品溶液厚度越小有利于升華，為保證升華效果實際生產藥品分裝厚度一般不大于10mm。產品的預凍方法一般情況采用凍干箱內預凍法，也就是直接把生產的產品放置在凍干機箱里，由凍干機的冷凍機來進行制冷。在實際大生產過程中，一般為了方便進出箱，會把西林瓶或安瓿用金屬盤分裝，再將若干金屬盤裝進凍干機。預凍應快速冷凍，緩慢冷凍能產生較大冰晶，而且容易引起細胞死亡。此外，冷凍過程中形成的晶體大小一定程度上會影響著產品干燥的速率以及干燥后產品的溶解速度。生產過程冰晶控制越小，干燥后越能反映出產品的原本結構。[4]

3.2 產品生產的第一階段干躁

產品凍結冰消失之前的過程稱為解吸干燥階段，也叫第一階段干燥。此階段采用的升華溫度應接近產品共熔點。如果溫度低于共熔點太多，會明顯降低升華的速度，導致時間過長。

冷凍干燥還應著重控制凍干箱內的壓強，并不是壓強越低越好，而是要控制在合理的范圍內。箱內壓強越低越利于升華，但越不利于傳熱，傳熱慢使產品獲能量較慢，會降低升華速率。諸多試驗數(shù)據得出：當凍干箱內壓強＜0.1毫巴時，箱內氣體的對流傳熱可以小到忽略不計；而＞0.1毫巴時，對流傳熱會明顯增加。產品升華干燥階段的熱量全部來源于凍干箱的板層，因此生產過程中要嚴格控制板層溫度，保證產品干燥溫度堅決不能超過產品崩解溫度，保證凍結產品的溫度不在共熔點以外。[5]

3.3 產品的第二階段干燥

產品內冰升華完畢后即進入產品干燥的第二階段。該階段產品內還存在著一定量的水份，因此可以迅速加溫到產品的最高允許溫度，并直至凍干結束。這一過程中應該采用迅速的升溫，這有利于降低殘余水份含量并一定程度上縮短解吸干燥時間。

為了縮短解吸干燥階段時間以快速升溫，要對板層傳熱進行改動，最經常采用的方法是控制箱內壓強，而當產品達到了許可溫度后，需恢復高真空，目的是更大程度的降低產品內殘留的水分。[6]

通常情況，產品生產過程溫度已達到上限要求，并已持續(xù)2小時以上，可以結束此次凍干過程，關閉凍干箱和冷凝器之間的閥門。但需要注意觀察，如果出現(xiàn)凍干箱內的壓強明顯升高現(xiàn)象，則需要分析產生原因。[7]

3.4 凍干藥品的后處理

藥品的凍干過程結束以后，需放入無菌干燥空氣后，在相應的潔凈級別下取出，進行密封保存。有些容易于空氣中物質發(fā)生反應的藥品需要充氮保存。

凍干箱內加塞的機械裝置經過特殊設計，箱內加塞對所使用的瓶、塞質量要求都比較高，瓶子的高度、瓶口內徑、塞子外徑誤差要小，一般情況下塞子采用丁基膠塞。產品加塞完畢，放氣出箱，壓上鋁帽后轉入下一程序，按照相關工藝要求進行目檢、貼標、包裝后入庫，待檢驗合格后便成為合格藥品。

4 凍干粉針生產過程中的質量技術

4.1 良好的質量體系

任何藥品的生產，應該以良好的質量體系為基礎，包括人、機、物、法、環(huán)、測等各方面，企業(yè)要綜合各個因素建立體系，制定相配套的管理程序和操作標準，有效的控制各種質量活動，最終能確保所生產產品質量的均一穩(wěn)定。

4.2 凍干粉針劑生產車間設計

根據我們對新版GMP的學習和理解，“質量源于設計”，要以從源頭控制生產風險為出發(fā)點，不能在設計初期就考慮“硬件不足，軟件補”。在設計前，企業(yè)首先應根據自身生產品種特點，有明確的設計理念及準確的產品定位，充分考慮和評估產品生產過程中各環(huán)節(jié)風險點，包括物料的特殊性及擬采用的設備特點及參數(shù)要去，每個無菌操作工序涉及人數(shù)、時間、動作等，并建立相應項目計劃。[8]

4.3 凍干粉針劑生產

應以無菌保證為前提，優(yōu)先考慮隔離系統(tǒng)及自動進箱技術等。按照新版GMP要求生產環(huán)境懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測，應從風險管理出發(fā)，合理設定監(jiān)測點，能夠確保生產過程的無菌狀態(tài)。

4.4 設備選用及風險評估

企業(yè)應根據自身產品特點明確關鍵生產設備，隨著新版GMP對設備要求提高，選擇良好的設備供應商尤為重要，他們在企業(yè)在開展設備風險評估以及安裝確認及設備驗證時，可以提供較為詳盡的設備構造、數(shù)據參數(shù)以及可能發(fā)生的故障、糾正與預防措施等，可以提供穩(wěn)定的售后和一定程度的技術支撐。[8]

無菌更衣、消毒劑選用等等因素也是影響凍干粉針產品質量的重要因素。

5 凍干粉針劑的發(fā)展趨勢

凍干粉針劑存在的問題：真空冷凍干燥技術問世以來在很多領域成功應用，但是其設備投資大，能源消耗和產品成本依然較高。目前國內水平和國際上還存在較大差距，還缺乏相關的理論和系統(tǒng)的研究。

因為凍干機對內部溫度、壓強等有精細的要求，設備要求十分苛刻，所以對凍干機運行的可靠性、合理性、方便性提出了更高的要求，這也對凍干領域提出了更多的課題。

隨著人們生活水平的不斷提高，環(huán)保意識、健康意識在進一步加強，將對藥品提出更高要求，特別是“十二五”將生物產業(yè)作為重點發(fā)展項目，即將帶來生物醫(yī)藥更快的發(fā)展，凍干粉針劑也將依靠其在生物產業(yè)得天獨厚的優(yōu)勢，得到空前的大發(fā)展。

[1] 如何把藥物制成凍干粉針工藝［EB/OL］.中國制藥設備網 .http：//www.pm8.cn/news/41582.html2012-01-13.

[2] 鄭賢德，林秀誠，趙鶴皋.我國冷凍干燥技術進展[J].制冷技術 .2003，(01)：13-15+20.

[3] 如何高效的把藥物制成凍干粉針工藝［EB/OL］.慧聰制藥工業(yè)網.http：//info.pharmacy.hc360.com/2011/03/161340260859.shtml.2011-03-16.

[4] 冷凍干燥的原理［EB/OL］.道克巴巴網.http：//www.doc88.com/p-380623709147.html2011-04-25.2012-09-25.

[5] 邵勇軍，李云華，駱永平，徐彬.正交設計用于凍干機板層溫度均勻性的驗證[J].機電信息.2006(12)：22-23.

[6] 章清揚,丁寧.關于凍干粉針劑工藝設計的探討[J].健康必讀.2012,(4)：401.

[7] 徐成海，張志軍，張斌.凍干技術的幾個熱點問題[J].干燥技術與設備 .2010,（8）5：205-208.

[8] 藥品GMP指南（無菌藥品）[S].中國醫(yī)藥科技出版社.2011.

[9] 《冷凍干燥技術講義》[R].上海東富龍有限公司.