朱曉光，楊開(kāi)超，仲偉喜，封啟明

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200233)

·綜 述·

創(chuàng)傷患者應(yīng)用白蛋白的研究進(jìn)展

朱曉光，楊開(kāi)超，仲偉喜，封啟明

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200233)

創(chuàng)傷患者常存在不同程度的血清白蛋白水平下降。白蛋白作為外源性的補(bǔ)充，廣泛用于創(chuàng)傷患者的液體復(fù)蘇和營(yíng)養(yǎng)支持。近年來(lái)，關(guān)于白蛋白在創(chuàng)傷患者中應(yīng)用的研究引起了廣泛的思考和討論。本文系統(tǒng)回顧白蛋白用于創(chuàng)傷患者液體復(fù)蘇和營(yíng)養(yǎng)支持的臨床研究，探討其在創(chuàng)傷患者中的應(yīng)用價(jià)值。

創(chuàng)傷；白蛋白；液體復(fù)蘇；營(yíng)養(yǎng)支持

創(chuàng)傷患者常存在不同程度的血清白蛋白水平下降。血清白蛋白含量與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[1-3]。因此，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，盡管缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)支持，臨床醫(yī)生常通過(guò)輸注外源性白蛋白提高創(chuàng)傷患者血清白蛋白水平，以期提高患者生存率，改善患者預(yù)后。近年來(lái)，關(guān)于白蛋白在創(chuàng)傷患者中應(yīng)用的研究得出了不同甚至相反的結(jié)論，引起了廣泛的思考和討論。本文通過(guò)系統(tǒng)回顧白蛋白用于創(chuàng)傷患者液體復(fù)蘇和營(yíng)養(yǎng)支持的臨床研究，探討其在創(chuàng)傷患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 液體復(fù)蘇方面的應(yīng)用

眾多因素可導(dǎo)致創(chuàng)傷患者在創(chuàng)傷早期并發(fā)嚴(yán)重的低蛋白血癥，而血液的丟失以及快速稀釋是誘發(fā)創(chuàng)傷早期嚴(yán)重低蛋白血癥的最主要原因[4]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，人體白蛋白擴(kuò)容速度快，用量少，容量復(fù)蘇時(shí)間短，能更好地改善心排血量及氧的運(yùn)輸功能，提高膠體滲透壓，降低創(chuàng)傷患者液體需求量，減少肺部和胃腸道水腫發(fā)生率[5-6]。因此，白蛋白曾經(jīng)廣泛應(yīng)用于創(chuàng)傷患者的液體復(fù)蘇。

然而隨著研究的深入，部分學(xué)者開(kāi)始質(zhì)疑這一觀點(diǎn)。2000年，Cochrane協(xié)作網(wǎng)創(chuàng)傷協(xié)作組以病死率為終點(diǎn)指標(biāo)，納入30個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，共計(jì)1 419例低血容量、燒傷或低蛋白血癥的重癥患者，比較輸注白蛋白或晶體液對(duì)病死率的影響[7]。結(jié)果顯示，輸注白蛋白的患者比輸注晶體液的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高6%，提示輸注白蛋白可能增加重癥患者的病死率。這一結(jié)論引發(fā)了關(guān)于白蛋白用于液體復(fù)蘇安全性的激烈爭(zhēng)論。之后，Cochrane協(xié)作網(wǎng)創(chuàng)傷組分別于2002年[8]和2004年[9]對(duì)原始數(shù)據(jù)更新與再分析。2002年的結(jié)論與1998年的結(jié)論一致；2004年的研究由于納入了SAFE(Saline versus Albumin Fluid Evaluation，SAFE)研究，結(jié)果顯示，與生理鹽水比，白蛋白并不會(huì)增加危重患者病死率，與之前的研究結(jié)論相反。SAFE研究[10]是澳大利亞和新西蘭危重醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)起的“生理鹽水與白蛋白液體復(fù)蘇評(píng)價(jià)”，對(duì)復(fù)蘇液體的選擇有重要的指導(dǎo)意義。該研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲的試驗(yàn)，共納入16個(gè)ICU共計(jì)6 045例重癥患者，包括接受生理鹽水治療組患者(n=3 031)與接受白蛋白治療組患者(n=3 014)，在為期28 d的時(shí)間里，分別接受白蛋白和生理鹽水治療。結(jié)果顯示兩組患者的28 d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2013年，Cochrane協(xié)作網(wǎng)創(chuàng)傷協(xié)作組最新的薈萃分析納入了24項(xiàng)RCT共計(jì)9 920例患者，得出的結(jié)論與SAFE研究的結(jié)論一致[10-11]。上述研究肯定了白蛋白用于創(chuàng)傷患者液體復(fù)蘇的安全性。

白蛋白的價(jià)格是生理鹽水的數(shù)十倍，且天然白蛋白資源有限。在“白蛋白和生理鹽水一樣安全”的前提下，探索白蛋白是否有利于糾正創(chuàng)傷病理生理過(guò)程中的異常變化，如低蛋白血癥、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞損傷等，甚至改善創(chuàng)傷患者的預(yù)后，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療有更加重要的臨床意義。2008年，Jacob等[12]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入25項(xiàng)RCT共計(jì)1 485例創(chuàng)傷、膿毒癥和外科手術(shù)患者，評(píng)價(jià)高滲白蛋白用于控制性液體復(fù)蘇的效果。分析結(jié)果顯示，與其他復(fù)蘇液體相比，盡管白蛋白不能降低創(chuàng)傷和膿毒癥患者的病死率，但可以迅速糾正低灌注狀態(tài)，改善創(chuàng)傷和膿毒癥患者的腎功能，減輕腸道水腫，降低心臟養(yǎng)耗，縮短住院時(shí)間。這一結(jié)果提示白蛋白作為復(fù)蘇液體，可能有利于改善創(chuàng)傷患者重要器官功能狀態(tài)。2013年，CRISTAL研究(Colloids versus Crystalloids for the Resuscitation of the Critically Ill Trial)[13]結(jié)果顯示與晶體液相比，盡管膠體液不能降低患者28 d病死率，但可以降低其90 d病死率。需要指出的是，CRISTAL研究同時(shí)納入了將羥乙基淀粉明膠等作為復(fù)蘇液體的患者，并不是單純針對(duì)白蛋白作為復(fù)蘇液體的試驗(yàn)。但上述研究為我們進(jìn)行更深入的研究提供了思路，即病死率并不能作為評(píng)價(jià)白蛋白療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)。我們應(yīng)該制定更詳細(xì)，納入更多觀察指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步探究白蛋白對(duì)創(chuàng)傷患者的治療效果。

2 營(yíng)養(yǎng)支持方面的應(yīng)用

創(chuàng)傷誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致患者發(fā)生不同程度的肝功能不全，肝臟合成白蛋白的能力下降；大量的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子直接損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮通透性增加，部分白蛋白滲漏到組織間隙中[14]。同時(shí)，創(chuàng)傷患者處于高代謝狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白分解代謝加速，合成代謝下降，造成持續(xù)的負(fù)氮平衡[15]。上述原因共同作用，導(dǎo)致創(chuàng)傷患者出現(xiàn)不同程度血清白蛋白降低。盡管缺乏大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持，臨床醫(yī)生常常選擇外源性輸注白蛋白以期提高患者對(duì)創(chuàng)傷和手術(shù)的耐受力，改善其預(yù)后。

美國(guó)大學(xué)醫(yī)院聯(lián)合會(huì)(the University Hospital Consortium，UHC)制定的關(guān)于“人血白蛋白、非蛋白膠體溶液和晶體溶液的使用指南”[16]推薦人血白蛋白僅用于血清白蛋白水平極低(＜15 g/L)的危重患者。然而該指南并沒(méi)有對(duì)于血清白蛋白水平>15 g/L的患者使用白蛋白的劑量、時(shí)機(jī)提供指導(dǎo)。

盡管沒(méi)有針對(duì)創(chuàng)傷患者的大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供依據(jù)，從重癥患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果看，白蛋白的治療效果并不理想。1990年，F(xiàn)oley等[17]將40例低蛋白血癥的(≤25 g/L的重癥患者隨機(jī)分成兩組。在常規(guī)治療外，治療組給予25%白蛋白并保持血漿白蛋白>25 g/L，而對(duì)照組僅予以常規(guī)治療。結(jié)果顯示，無(wú)論是病死率、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間還是機(jī)械通氣時(shí)間，兩組患者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1995年，Koretz等[18]回顧性分析了伴有低蛋白血癥的患者在接受靜脈營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)，靜脈輸注白蛋白的效果。結(jié)果顯示，盡管輸注白蛋白可提高患者血清白蛋白的水平，但并沒(méi)有改善患者原發(fā)病的治療效果。2005年，Vincent等[19]對(duì)進(jìn)入ICU的399例危重、伴有低蛋白血癥的患者應(yīng)用外源性白蛋白，與對(duì)照組相比，白蛋白不僅不能改善患者預(yù)后，反而會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)?；谏鲜鲅芯?，越來(lái)越多的研究者認(rèn)為低蛋白血癥僅僅是疾病嚴(yán)重狀態(tài)的表現(xiàn)，而不是需要補(bǔ)充外源性白蛋白的標(biāo)志。創(chuàng)傷患者低蛋白血癥的重要原因是代謝狀態(tài)的改變，機(jī)體處于一種高分解、消耗狀態(tài)，不能單純通過(guò)外源性輸注白蛋白得到補(bǔ)充。

白蛋白在創(chuàng)傷患者營(yíng)養(yǎng)支持方面的應(yīng)用指征和療效仍然存在較大爭(zhēng)議，需要通過(guò)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。首先，既往大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)多評(píng)價(jià)白蛋白作為擴(kuò)容液體的治療效果，而少有涉及白蛋白在糾正創(chuàng)傷患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的應(yīng)用價(jià)值。其次，既往研究多將病死率作為研究終點(diǎn)，忽略了白蛋白在抗炎、抗氧化、改善重要器官功能狀態(tài)方面的效果評(píng)價(jià)。再次，病因和創(chuàng)傷特點(diǎn)的差異，可能使患者對(duì)白蛋白治療的反應(yīng)不同。例如，SAFE研究的校正分析結(jié)果顯示，膿毒癥患者可能從白蛋白治療中獲益，而對(duì)腦外傷患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響，提示不同的病因和創(chuàng)傷特點(diǎn)可能影響白蛋白的療效[20-21]。最后，白蛋白與其他藥物的協(xié)同作用不容忽視。Martin等[22]的研究結(jié)果顯示，白蛋白與呋塞米聯(lián)用可改善急性肺損傷(Acute lung injury)或急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome)合并低蛋白血癥的患者循環(huán)狀態(tài)。

3 特殊患者中的應(yīng)用

3.1 膿毒癥 膿毒癥是非常常見(jiàn)且嚴(yán)重威脅創(chuàng)傷患者生命的并發(fā)癥。靜脈液體復(fù)蘇是治療膿毒癥一個(gè)初始的且非常重要的步驟。膿毒癥發(fā)生時(shí)機(jī)體炎癥反應(yīng)更加嚴(yán)重，往往存在更加嚴(yán)重的微循環(huán)障礙，此時(shí)白蛋白易于通過(guò)血管屏障滲漏到組織間隙，因此輸注白蛋白時(shí)需要更加慎重。SAFE研究[10]及非洲嚴(yán)重感染兒童容量負(fù)荷實(shí)驗(yàn)研究[23]的分析結(jié)果顯示，與生理鹽水相比，白蛋白作為復(fù)蘇液體不顯著改變膿毒癥患者病死率。Cui等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)截止到2010年12月，共計(jì)14項(xiàng)RCT研究、納入1729例膿毒癥患者的薈萃分析結(jié)果表明，白蛋白不額外增加病死率。上述研究肯定了白蛋白作為復(fù)蘇液體的安全性。2011年，Mclivoy等[20]對(duì)SAFE研究中膿毒癥患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行校正分析，結(jié)果顯示，白蛋白不會(huì)損傷膿毒癥患者腎及其他器官功能，且可能降低對(duì)膿毒癥患者死亡率?；谏鲜鲅芯?，2012年，歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)制定的“重癥患者膠體治療共識(shí)”[25]及國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及感染性休克治療指南[26]推薦“白蛋白增列威膿毒癥初始容量復(fù)蘇的液體選擇之一”(推薦級(jí)別：2B)。

目前尚無(wú)充分證據(jù)證實(shí)，白蛋白作為營(yíng)養(yǎng)支持藥物，改善膿毒癥患者預(yù)后的療效。2014年，一項(xiàng)關(guān)于危重患者白蛋白應(yīng)用的大規(guī)模、多中心、非盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表[27]。該研究在意大利100個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中進(jìn)行，共納入膿毒癥患者1810例?；颊甙凑找后w管理方案隨機(jī)分成2組，一組使用20%白蛋白和晶體液以保持血清白蛋白水平≥30 g/L，另一組使用單純晶體液。治療時(shí)間為28 d或轉(zhuǎn)出ICU為止。研究結(jié)果顯示，兩組患者的病死率、新出現(xiàn)的器官功能衰竭、序貫器官衰竭評(píng)分、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示盡管膿毒癥補(bǔ)液治療時(shí)使用白蛋白是安全的，但維持血清白蛋白水平≥30 g/L不能改善患者預(yù)后。然而，該試驗(yàn)內(nèi)科患者占權(quán)重較高(白蛋白組占56.6%，晶體組占57.1%)，所納入的病例不能完全代表創(chuàng)傷引起的膿毒癥的患者的特點(diǎn)。白蛋白對(duì)存在嚴(yán)重感染或膿毒癥的創(chuàng)傷患者營(yíng)養(yǎng)支持的效果，尚待大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)闡明。

3.2 顱腦損傷 合并顱腦損傷的創(chuàng)傷患者多合并顱內(nèi)出血、腦組織水腫，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格制定液體治療方案。Myburgh等[28]通過(guò)對(duì)SAFE研究中腦外傷患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行校正分析后發(fā)現(xiàn)，接受白蛋白進(jìn)行液體復(fù)蘇顱腦損傷患者比接受生理鹽水復(fù)蘇患者存在更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且這些患者2年后有更多的神經(jīng)后遺癥。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，造成這一現(xiàn)象可能的機(jī)制是，顱腦損傷患者血腦屏障功能異常，通透性增加，輸注的白蛋白透過(guò)血腦屏障，滲入到腦組織間隙，反而加重了腦水腫，導(dǎo)致重度顱腦損傷患者的顱內(nèi)壓升高[21]。2012年，歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)制定的“重癥患者膠體治療共識(shí)”[25]中，不推薦顱腦患者使用白蛋白進(jìn)行液體復(fù)蘇(推薦級(jí)別：1C)。

總之，在創(chuàng)傷初始液體復(fù)蘇過(guò)程中應(yīng)用白蛋白是安全的，能改善嚴(yán)重低蛋白血癥，有益于維持創(chuàng)傷患者循環(huán)穩(wěn)定，但重度顱腦創(chuàng)傷患者除外。目前尚缺乏降低病死率的充分證據(jù)，在創(chuàng)傷后期營(yíng)養(yǎng)支持治療中，白蛋白的應(yīng)用價(jià)值尚待研究進(jìn)一步闡明。

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Research progress in application of albumin in trauma patients.

ZHU Xiao-guang,YANG Kai-chao,ZHONG Wei-xi,FENG Qi-ming.Department of Emergency,Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233,CHINA

Trauma patients often suffer from different degrees of hypoalbuminemia.The use of human albumin(HA)in trauma treatment is the subject of ongoing debate.Generally,there are two scenarios where HA may be administered:acutely fluid resuscitation and nutritional support to correct hypoalbuminemia.Recent investigations,including large-scale randomized trials and meta-analyses,have sought to determine the safety and efficacy of HA.This review examines the current evidence for and against the use of albumin in trauma patients,and investigate the application value of HAin the treatment of trauma patients.

Trauma;Albumin;Fluid resuscitation;Nutritional support

R641

A

1003—6350（2015）18—2725—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.18.0989

2014-12-24)

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)資助課題(編號(hào)：12410710700)

朱曉光。E-mail：DrXiaoguangZhu@hotmail.com