劉廣升， 馬玉琢， 張素美， 魏付橋

(1.山東省濱州市人民醫(yī)院放療科， 山東 濱州 256610 2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院， 湖南 衡陽(yáng) 421001)

三維適形放射治療配合替吉奧對(duì)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的作用研究*

劉廣升1， 馬玉琢1， 張素美1， 魏付橋2

(1.山東省濱州市人民醫(yī)院放療科， 山東 濱州 256610 2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院， 湖南 衡陽(yáng) 421001)

目的:探討三維適形放射治療配合替吉奧治療術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌患者的效果。方法:將2011年1月至2013年1月收治的120例直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者隨機(jī)分作對(duì)照組80例與觀察組80例。兩組均給予三維適形放射治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予替吉奧治療，療程結(jié)束后3個(gè)月CT復(fù)查，觀察與比較兩組臨床療效與不良反應(yīng)。結(jié)果:觀察組的總有效(83.33%)顯著高于對(duì)照組(61.67%)，組間具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=10.927，P＜0.05)。觀察組疾病DCR為96.67%，對(duì)照組疾病DCR為83.33%，具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.327，P＜0.05);觀察組與對(duì)照組1年、2年、3年生存率分別為96.67%、76.67%、38.33%與78.33%、51.67%、26.67%，觀察組平均生存期為33個(gè)月，對(duì)照組平均生存期為27個(gè)月，組間生存期具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);對(duì)照組與觀察組白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為36.67%與25.0%，組間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)論:三維適形放射治療配合替吉奧治療術(shù)后直腸癌復(fù)發(fā)患者的效果確切，副反應(yīng)輕，值得在臨床予以推廣。

放射治療; 替吉奧; 術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌

直腸癌是臨床上常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，對(duì)人類(lèi)健康造成嚴(yán)重威脅，國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌的死亡率占惡性腫瘤的第5位［1］。近些年來(lái)，因生活水平與飲食習(xí)慣的變化，直腸癌的發(fā)病率呈逐漸增加的趨勢(shì)，且隨著年齡增長(zhǎng)的而增加。多采取以手術(shù)為主的綜合性治療，直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)是致死的主要因素，大部分不能接受二次手術(shù)的直腸癌復(fù)發(fā)患者，常合并骨破壞引起的疼痛、尿道梗阻或出血、神經(jīng)根受壓等［2，3］。已有報(bào)道提出，術(shù)后放療或化療可進(jìn)一步提高生存率［4］。針對(duì)直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的患者，三維適形放射治療對(duì)增加局部控制率有利，且同步化療可延長(zhǎng)患者的生存期，因此積極尋找有效的輔助化療與放療方案已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。本組對(duì)60例直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者予以三維適形放射治療配合替吉奧治療，以期進(jìn)一步探索直腸癌術(shù)后放化療的療效，為臨床治療工作提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料:研究對(duì)象為我院2011年1月至2013年1月收治的120例直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，其存在可測(cè)量的病灶。全部患者均經(jīng)病理診斷以及CT檢查證實(shí)，均屬腺癌。其中低分化腺癌45例，中分化腺癌42例，高分化腺癌33例。納入標(biāo)準(zhǔn)［5］:①KPS評(píng)分大于60分，預(yù)估生存期超過(guò)6個(gè)月;②經(jīng)影像學(xué)以及病理學(xué)確診為直腸癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā);③無(wú)腦、肝及肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;④血象、肝功能、腎功能以及心電圖檢查顯示正常，無(wú)III度以上腹瀉;⑤既往無(wú)放化療史，1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)其他抗腫瘤治療;⑥病患依從性良好，以便于配合有關(guān)治療、檢查以及隨訪;⑦知曉本次研究?jī)?nèi)容且簽訂知情同意書(shū)。排除對(duì)5－氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物代謝障礙或者過(guò)敏者，排除合并嚴(yán)重的軀體性疾病、肝、腎功能障礙及嚴(yán)重腹瀉患者。

1.2 方法:將上述患者隨機(jī)分作觀察組與對(duì)照組，每組各60例。觀察組:男性36例，女性24例;年齡29～72歲，平均年齡為(52.23±11.45)歲;低分化癌23例，中分化癌20例，高分化癌17例。對(duì)照組:男性38例，女性22例;年齡28～72歲，平均年齡為(52.23±11.31)歲;低分化癌22例，中分化癌22例，高分化癌16例。比較兩組患者的性別、年齡、病理分型等基本資料，未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。對(duì)照組患者予以放射治療，方法:患者取仰臥位，借助腹部真空墊體模固定，采用螺旋CT對(duì)盆腔予以連續(xù)掃描與定位(層厚為5mm)。定位前排空膀胱，90min內(nèi)口服20mL 20%的泛影葡胺+1000mL水，憋尿。經(jīng)過(guò)網(wǎng)絡(luò)將圖像傳入三維治療計(jì)劃系統(tǒng)。利用劑量體積直方圖優(yōu)化治療計(jì)劃，危險(xiǎn)結(jié)構(gòu)區(qū)域放射劑量均控制在安全范圍內(nèi)。勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)以及計(jì)劃靶區(qū)。腫瘤靶區(qū)包括骶前區(qū)以及髂內(nèi)血管區(qū)、直腸系膜區(qū)以及腫瘤靶區(qū)外1cm組織。計(jì)劃靶區(qū)為腫瘤靶區(qū)周?chē)鷶U(kuò)大0.5cm，上界介于腰5和骶1之間，下界包括髂內(nèi)與部分髂外淋巴引流區(qū)、腫瘤及其四周0.3～0.4cm邊緣。50%的小腸照射量低于15～20Gy，50%的膀胱照射量低于50Gy，95%的等劑量曲線圍繞計(jì)劃靶區(qū)，照射劑量為50Gy的股骨頭體積應(yīng)小于5%。選取三野照射技術(shù)，95%計(jì)劃靶區(qū)予50 Gy/25f照射后，腫瘤靶區(qū)照射劑量增加至70Gy，隨后常規(guī)分割，2Gy/f，5f/W。觀察組在上述放療的基礎(chǔ)上，給予替吉奧治療。放射治療第1d開(kāi)始服用，60mg/m2/d，2次/d，連續(xù)服用兩周后，暫停一周，再繼續(xù)服用兩周。

1.3 療效評(píng)價(jià):治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)RCEIST1.1標(biāo)準(zhǔn)［6］分作(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)。有效率(response rate，RR)以CR+PR表示，疾病控制率(disease control rate，DCR)以CR+PR+SD表示。①非靶向病灶腫瘤療效評(píng)價(jià)。CR:非靶向病灶區(qū)消失，腫瘤標(biāo)志物正常;PR:非靶向病灶區(qū)減少，但仍存在;腫瘤標(biāo)志物較正常高;SD:非靶向病灶區(qū)減少，但仍存在;腫瘤標(biāo)志物異常;PD:新病灶出現(xiàn)。②靶向病灶區(qū)腫瘤療效評(píng)價(jià)。CR:全部靶向病灶消退，無(wú)新的病灶產(chǎn)生，連續(xù)4周以上腫瘤標(biāo)志物正常;PR:連續(xù)4周靶向病灶區(qū)最大長(zhǎng)度之和縮小超過(guò)30%。SD:靶向病灶區(qū)最大長(zhǎng)度之和增加超過(guò)PD，或縮小未超過(guò)PR;PD:靶向病灶區(qū)最大長(zhǎng)度之和增加超過(guò)20%，或有新的病灶出現(xiàn)。

1.4 觀察指標(biāo):主要應(yīng)用門(mén)診復(fù)查的方式實(shí)施隨訪，按期觀察病患腫塊治療效果與臨床表現(xiàn)緩解狀況，1年、2年、3年生存率，腫瘤局部控制率以及不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所獲數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS17.0版統(tǒng)計(jì)軟件予以分析，計(jì)數(shù)資料的分析采用檢驗(yàn)，計(jì)量資料的分析采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為結(jié)果具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果:從開(kāi)始接受治療到療程結(jié)束3個(gè)月后對(duì)所有患者給予全面復(fù)查。觀察組的總有效率(83.33%)顯著高于對(duì)照組(61.67%)，組間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.927，P=0.013＜0.05)。觀察組疾病控制率DCR為96.67%，對(duì)照組疾病控制率DCR為83.33%，對(duì)比后具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.327，P=0.027＜0.05);結(jié)果見(jiàn)表1、圖1。

2.2 疼痛緩解率:觀察組與對(duì)照組疼痛緩解率分別為90.0%與58.89%，未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=2.621，P=0.131＞0.05)。

2.3 生存率:觀察組與對(duì)照組1年、2年、3年生存率分別為96.67%、76.67%、38.33%與78.33%、51.67%、26.67%，觀察組平均生存期為33個(gè)月，對(duì)照組平均生存期為27個(gè)月，組間生存期具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)圖2。

2.4 不良反應(yīng)比較:應(yīng)用WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)程度，兩組患者均無(wú)由于嚴(yán)重副反應(yīng)而停止治療者，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有血液毒性反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、手足綜合征等，多數(shù)為1～2級(jí)。對(duì)照組與觀察組白細(xì)胞減少的發(fā)生率各自為，組間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 觀察組與對(duì)照組患者治療效果對(duì)比 n(%)

圖1 兩組患者治療效果與疾病控制效果比較

圖2 兩組患者生存曲線比較

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討 論

3.1 直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā):直腸癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)一般系指術(shù)后原發(fā)性腫瘤毗鄰器官、組織或者手術(shù)視野內(nèi)再度出現(xiàn)癌變病灶，其臨床特征為腸旁組織或吻合口復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及周?chē)鞴俚慕?rùn)等。近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)特別是大型城市的結(jié)直腸癌患者數(shù)目不斷上升。在該病的臨床診斷中，有20%～30%的患者已屬癌癥晚期，即使行根治術(shù)后仍有較高復(fù)發(fā)率。因直腸與內(nèi)臟器以及盆腔之間的空隙小，難以寬度較大的手術(shù)邊界，另外部分直腸沒(méi)有漿膜包被，因此直腸癌術(shù)后易再度發(fā)作。有報(bào)道提出，直腸癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率在5.0～20%之間［7］。相關(guān)研究顯示，25%～50%的直腸癌復(fù)發(fā)患者其病灶較為局限。N期以及N期分期越高，復(fù)發(fā)率越高。II期及III期的直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率分別為25%與50%。僅少數(shù)患者由于吻合口復(fù)發(fā)察覺(jué)早，有二次手術(shù)的機(jī)會(huì)。多數(shù)復(fù)發(fā)患者已失去二次手術(shù)治療機(jī)會(huì)。

3.2 適形放療與替吉奧化療:三維適形放射治療屬一種精確度高的放射治療，目前在多種惡性腫瘤的臨床治療中得到應(yīng)用，其在提高生存率以及局部控制率等方面有很好的優(yōu)勢(shì)。針對(duì)局部復(fù)發(fā)患者，放療可緩解局部病痛，提高生存質(zhì)量。放療的目的是努力增加放療的治療增益比，即最大程度上將放射劑量集中于病灶區(qū)域內(nèi)，殺死腫瘤細(xì)胞，使得周?chē)５钠鞴僖约敖M織少受或者免受不必要的照射，繼而提升腫瘤治愈率。隨著放療設(shè)備的持續(xù)變革與進(jìn)步，適形放射治療技術(shù)已是放射治療技術(shù)的主流。替吉奧是在替加氟的基礎(chǔ)上形成的新型氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物，其可持續(xù)維持較高的血藥濃度且增強(qiáng)抗癌活性，且能顯著降低藥物毒性，口服給藥，服藥方便。研究成果顯示，替吉奧與5FU/LV的治療效果相似，副反應(yīng)更輕。一項(xiàng)臨床I期試驗(yàn)證實(shí)，替吉奧與三維適形放療配合治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的最高耐受劑量是70mg/m2/d，建議劑量是60mg/m2/d。

3.3 治療效果分析:本組研究選取建議劑量的替吉奧對(duì)患者予以治療，不良反應(yīng)輕，耐受性好，主要以I～I(xiàn)I級(jí)不良反應(yīng)為主，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低。觀察組的總有效(83.33%)顯著高于對(duì)照組(61.67%)，組間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組疾病控制率DCR為96.67%，對(duì)照組疾病控制率DCR為83.33%，對(duì)比后具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。提示三維適形放射治療配合替吉奧的效果顯著優(yōu)于單純放療。雖然同時(shí)進(jìn)行放化療治療使得不良反應(yīng)增多，然而經(jīng)過(guò)相應(yīng)治療后不良反應(yīng)得到緩解，病患可耐受。對(duì)照組與觀察組白細(xì)胞減少的發(fā)生率各自為36.67%與25.0%，組間差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

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湖南省科技計(jì)劃項(xiàng)目，(編號(hào):2013SK3120)