趙培新

(崇陽縣中醫(yī)醫(yī)院，湖北崇陽437500)

妊娠期甲狀腺功能異常與不良妊娠結(jié)局

趙培新

(崇陽縣中醫(yī)醫(yī)院，湖北崇陽437500)

妊娠期;甲狀腺功能異常;不良妊娠結(jié)局

妊娠早期(12周前)胎兒的甲狀腺激素完全依賴母親提供，胎兒下丘腦－垂體－甲狀腺軸在18～20周開始建立至妊娠晚期才成熟［1］。孕母甲狀腺激素水平與胎兒及嬰幼兒甲狀腺激素水平密切相關(guān)。妊娠期甲狀腺功能異常包括甲亢、甲減、低T4血癥、單純甲狀腺過氧化物酶抗體陽性［2］。國內(nèi)研究顯示妊娠婦女中臨床甲減、亞臨床甲減、低T4血癥及單純甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的發(fā)生率分別為0.37%、5.27%、2.15%及8.6%［3］。隨著優(yōu)生優(yōu)育學(xué)的發(fā)展，研究認為妊娠早期甲狀腺功能減退與后代神經(jīng)智力發(fā)育異常密切相關(guān)，孕期甲狀腺功能異常日益受到內(nèi)科學(xué)、婦產(chǎn)科學(xué)界的重視。雖國內(nèi)外已出現(xiàn)妊娠期進行甲狀腺功能篩查的指南性文件，但仍缺乏適合各地特點的篩查模式。特別是對于基層醫(yī)院，需要一種既滿足臨床需要又經(jīng)濟的性價比高的篩查模式。

1 甲亢與妊娠結(jié)局

妊娠合并甲亢的發(fā)病率為0.1%～0.4%，其中85%為Graves病［4］，合并亞臨床甲亢的發(fā)病率為1.7%［5］。甲亢對母胎的影響包括:流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、先兆子癇、充血性心力衰竭、甲狀腺危象、胎盤早剝和感染、新生兒甲亢、宮內(nèi)生長遲緩。Graves病妊娠婦女的新生兒甲亢發(fā)病率為2%～3%［3］，其發(fā)生與母親的甲狀腺自身抗體有關(guān)。TSH受體抗體(TRAb)可以穿過胎盤，其中TSH受體刺激抗體(TSAb)能夠引起胎兒甲亢;TSH受體阻斷抗體(TSBAb)能夠引起胎兒甲減。當TSAb超過300%和TSH抑制性結(jié)合球蛋白(TBII)超過30%都可以預(yù)測新生兒甲亢的發(fā)生。因他巴唑可引起胎兒畸形，孕期抗甲狀腺藥物建議使用丙基硫氧嘧啶治療。妊娠期監(jiān)測甲狀腺功能宜使用FT4，其與臍帶血T4水平具有一定的相關(guān)性。而反映甲狀腺功能得到控制的指標TSH并不能完全反映胎兒甲狀腺功能易致孕婦甲狀腺功能過多抑制而出現(xiàn)胎兒甲減。妊娠期監(jiān)測抗甲狀腺藥物治療的指標是維持血清FT4在正常值范圍的上三分之一以內(nèi)。治療初期檢查甲狀腺功能的時間間隔為2周，甲狀腺功能穩(wěn)定后可3～4周檢查一次。一般認為至孕32周可考慮停藥，如停藥后出現(xiàn)甲狀腺功能反跳，則可繼續(xù)原方案用藥。妊娠期甲亢對孕母和胎兒的影響不容忽視，盡量做到早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷并給予合理的治療。

2 甲減與妊娠結(jié)局

在妊娠合并各種甲狀腺功能異常中，以妊娠合并亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism，SCH)最為常見，發(fā)病率為2%～3%，妊娠合并臨床甲減(overt hypothy.roidism，OH)的發(fā)病率為0.3%～0.5%［4］。研究顯示即使是輕度的TSH增高也會導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局［6，7］。故在2004年“妊娠期母體甲狀腺功能障礙對妊娠和后代影響”研討會上，一致認為妊娠早期篩查母體甲狀腺疾病是有必要的，妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育與妊娠期SCH相關(guān)。會議上同時提出以2.5 mU/L確定為妊娠早期甲狀腺疾病篩查的血清TSH的保守上限值。目前國際上對妊娠婦女SCH對后代神經(jīng)智力發(fā)育影響的前瞻性報告很少。Haddow等［8］通過對62例妊娠中有高TSH血癥孕婦的后代在7～8歲時進行評價，發(fā)現(xiàn)其學(xué)習能力下降，智商評分低于TSH正常組孕婦的后代。國內(nèi)于曉會等［9］通過前瞻性研究認為經(jīng)L－T4干預(yù)的SCH孕婦的后代的智力評分和運動評分均略高于正常妊娠婦女的后代，而SCH自然觀察組孕婦的后代的智力和運動評分均略低于正常妊娠婦女的后代。從而美國內(nèi)分泌學(xué)會建議孕期TSH應(yīng)控制在2.5 mU以下，而FT4則保持在非妊娠婦女正常范圍的上l/3水平，L－T4替代治療對SCH患者也是必須的。2011年，Kim等［10］研究認為，甲狀腺素替代治療還可增加反復(fù)流產(chǎn)孕婦伴甲狀腺減退癥患者的受孕率及活產(chǎn)率。OH對孕母和胎兒的不良影響無可置疑，應(yīng)加強對早孕期婦女甚至育齡婦女甲狀腺功能的監(jiān)測力度，盡量規(guī)避其不良影響。

3 低T4血癥與妊娠結(jié)局

雖然有研究顯示相比TT4、FT4，TSH對嬰幼兒精神發(fā)展更為重要，但Pop等［11］發(fā)現(xiàn)低T4血癥的孕婦，其子代在1～2歲時智力和運動發(fā)育遲緩，而孕晚期FT4恢復(fù)正常的孕婦預(yù)后良好。Lavado－Autric等［12］和Auso等［13］發(fā)現(xiàn)孕早期母鼠的低T4血癥可以破壞胎鼠腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元的移行，導(dǎo)致成年鼠神經(jīng)元排列紊亂和腦海馬結(jié)構(gòu)模糊。Rosa等［3］認為，胎兒T4水平與母親T4水平相關(guān)，他認為T4水平正常的SCH婦女，其胚胎及胎兒組織利用T4的能力仍然低下，從而胎兒FT4和腦發(fā)育所需的T4供應(yīng)不足，影響其腦組織發(fā)育。母體FF4降低(即使TSH正常)將干擾胎兒利用RT3，影響胎盤成熟，造成胎兒發(fā)育期大腦皮質(zhì)中主管語言、聽覺和智力的區(qū)域不能得到完全分化和發(fā)育［4］。Kasatkina等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用L－T4對妊娠早期(不晚于妊娠9周)的低T4血癥孕婦進行干預(yù)可以改善其后代的精神智力發(fā)育情況，使精神發(fā)育指數(shù)增加至妊娠早期FT4水平正常的孕婦后代的水平。更有研究顯示如果通過服用藥物而保持孕婦甲狀腺素維持在正常水平，盡管可能存在亞甲減，但對子女智力和認知發(fā)展也有保護作用［3］。早孕期篩查甲狀腺水平，早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平異常，盡快給予補充甲狀腺素有望避免其對胎兒的不良影響。

4 單純自身抗體陽性與妊娠結(jié)局

研究顯示育齡婦女中TPOAb陽性率為5%～15%，孕婦為11%［2］。甲狀腺自身抗體一旦產(chǎn)生，甲狀腺組織即可遭到一定程度的淋巴細胞浸潤破壞，抗體滴度低時機體常無臨床癥狀，但甲狀腺組織的儲備功能降低，例如，妊娠期間，孕婦患甲狀腺功能減退癥的風險常增加［14］。Pradhan等［15］通過比較TPOAb水平與患者妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽性與先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形、宮內(nèi)發(fā)育遲緩等不良妊娠結(jié)局明顯相關(guān)。妊娠早期TPOAb陽性孕婦較陰性孕婦更容易發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退［16］，對甲狀腺功能正常的TPOAb陽性孕婦給予L－T4治療科顯著降低孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)的風險［2］。Poppe等［17］比較234名行ART的孕婦發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽性孕婦在首次治療中流產(chǎn)的風險較TPOAb陰性者高。近年，Potlukova等分析5 223名孕婦甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)，針對31歲及以上孕婦篩查甲狀腺功能可明顯增加妊娠甲狀腺功能減退癥檢出率。目前對AIT孕婦行左旋T4治療的必要性和有效性仍具爭議。Li等［18］對34名TPOAb濃度升高患者的后代在25～30月齡時的智力發(fā)育情況進行評估。結(jié)果高濃度TPoAb母親后代的平均智力得分顯著低于TPOAb陰性孕婦的后代(P=0.001)。由此表明，TPoAb濃度升高是后代25～30月齡時智力發(fā)育低下的重要預(yù)測因子。Debieve等建議對TPOAb陽性孕婦補充L－T4 50μg/d，直到其促甲狀腺激素(TSH)水平低于1 mU/L，從而避免對胎兒發(fā)育的不利影響。綜上所述，孕期進行TPOAb篩查也很有必要。

5 L－T4干預(yù)時間的確定

妊娠12周胎兒甲狀腺開始分泌甲狀腺激素，下丘腦－垂體－甲狀腺軸的功能在妊娠18～20周建立，至此時甲狀腺功能成熟［3］。因此，胎兒大腦發(fā)育所需的甲狀腺激素在妊娠20周之前主要來源于母體。而與甲狀腺激素密切相關(guān)的大腦發(fā)育如大腦神經(jīng)元的增殖和遷移等在妊娠12周時開始發(fā)生［19］，所以對妊娠期甲狀腺激素不足患者啟動治療的時間必須在妊娠12周以前。Berbel等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，對于低T4血癥的孕婦，如果在妊娠12～14周啟動補碘治療，其后代智力評分明顯低于在妊娠4～6周開始補碘的孕婦的后代。這是因為左旋甲狀腺素在體內(nèi)的代謝周期為7d，至少服用左旋甲狀腺素后4周體內(nèi)的甲狀腺激素水平才能達到穩(wěn)態(tài)，為保證妊娠12周時母體內(nèi)的血清甲狀腺激素水平達到有效濃度，必須選擇在妊娠8周前對母體甲狀腺功能進行調(diào)節(jié)。

6 孕期普遍篩查甲狀腺功能的必要性

最初的研究尚缺乏足夠的資料支持應(yīng)對全部孕婦進行甲狀腺功能篩查［2］，故部分學(xué)者主張僅對具有甲狀腺疾病高風險的個體如甲狀腺疾病史及家族史孕婦進行甲狀腺篩查。然而隨著研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者質(zhì)疑這樣篩查會導(dǎo)致許多病例遺漏，認為有必要對所有孕婦進行甲狀腺功能普遍篩查［21，22］。國外Vaidya等［23］和Horacek等［22］研究發(fā)現(xiàn)如果按照高風險的病例篩查，分別可導(dǎo)致約三分之一和超過一半的甲狀腺功能異常的孕婦被漏診。國內(nèi)通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)若僅對存在高風險的孕婦進行篩查，可導(dǎo)致平均79.74%的孕婦漏診，尤其是亞臨床甲狀腺功能減退癥和低T4血癥［24］。同時Vaidya等［25］研究還發(fā)現(xiàn)大約只有20%的高風險孕婦在妊娠期檢測甲狀腺功能。故為確保母嬰安全，應(yīng)積極倡導(dǎo)對所有孕婦進行甲狀腺功能包括甲狀腺自身抗體的篩查［3］?；谝陨涎芯?，中華醫(yī)學(xué)會于2012年制定了符合我國國情的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病治療指南》。通過對妊娠期甲狀腺異常的重新系統(tǒng)認識，希望在基于上述指南的前提下逐步探討出適合基層醫(yī)院的比較特異的篩查模式，為提高當?shù)蒯t(yī)院出生人口質(zhì)量做出一定的貢獻。

綜上所述，有必要通過宣傳教育提高基層醫(yī)務(wù)人員對甲狀腺疾病的認識，并在全體妊娠婦女中實施妊娠期甲狀腺功能的篩查，尤其是針對那些曾有不良妊娠史如流產(chǎn)、不孕等個體。結(jié)合基層醫(yī)院特點，篩查內(nèi)容以選擇TSH、FT4及TPOAb相對較為經(jīng)濟實用。

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