龍洪清，袁響林

(1.湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，湖北咸寧437100;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院)

消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤17例診療分析

龍洪清1，袁響林2

(1.湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，湖北咸寧437100;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院)

目的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)，提高診療水準(zhǔn)。方法回顧分析醫(yī)院診治和前來咨詢的消化系統(tǒng)NEN患者臨床資料17例，分析其臨床表現(xiàn)、影像表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、治療方法和療效預(yù)后。結(jié)果無功能性病例100%。NEN－G 2級(jí)3例、NEC－G 3級(jí)10例、MANEC 4例。影像資料未見特征性表現(xiàn)。免疫組化染色Syn陽性17例;CgA陽性12例、陰性5例。手術(shù)和化療后，有效率88.23%，中位PFS 14.4個(gè)月，1年、2年、3年生存率分別為88.23%、47.05%、11.76%。結(jié)論消化系統(tǒng)NEN無功能性病例占絕大多數(shù)，影像表現(xiàn)缺乏特征性，免疫組化染色CgA、Syn是明確診斷的重要標(biāo)志物，根治切除并化療是有效治療方法，分期和分級(jí)可能是影響患者生存的重要因素。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤;消化系統(tǒng);診斷;治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasia，NEN)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的很少見的異質(zhì)性腫瘤。NEN的生物學(xué)特性、病理學(xué)特征、惡性程度和預(yù)后差異很大。現(xiàn)在NEN的檢出率不斷提高，研究和認(rèn)識(shí)也不斷加深。如何正確認(rèn)識(shí)和診斷并適當(dāng)治療NEN一直是我們關(guān)心的問題。本研究針對(duì)2007～2012年收治和前來咨詢的17例消化系統(tǒng)NEN病例，分析其臨床資料，旨在為臨床診療提供參考意見。

1 材料與方法

1.1 臨床資料根據(jù)2010年WHO消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，按AJCC 2010年臨床分期標(biāo)準(zhǔn)、參考ENETS分期分類分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)17例患者重新分期分類分級(jí)。本組男9例，女8例;中位年齡58歲(40～68歲);功能性0例，無功能性17例;NEN－G 1級(jí)0例、NEN－G 2級(jí)3例、NEC－G 3級(jí)10例、MANEC 4例;Ⅰ期3例、Ⅱ期4例、Ⅲ期6例、Ⅳ期4例。

原發(fā)于胃6例、空腸1例、結(jié)腸5例、直腸3例、胰1例、腹后壁1例。首發(fā)癥狀:腹脹腹痛7例，大便帶血黑便5例，納差消瘦2例，胃間斷性燒灼感1例，體檢發(fā)現(xiàn)2例。體征:腹部稍膨隆2例，腹部觸及腫塊2例，無明顯體征13例。實(shí)驗(yàn)室檢查未見相關(guān)NEN數(shù)據(jù)。

1.2 影像技術(shù)檢查根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，對(duì)相應(yīng)部位和器官做CT/MRI平掃或增強(qiáng)、USG、胃鏡、結(jié)腸鏡檢查或在鏡下取病理組織備檢。

1.3 病理學(xué)檢查內(nèi)鏡下和手術(shù)切除的病理組織，在常規(guī)HE染色基礎(chǔ)上，做免疫組織化學(xué)染色。CgA、Syn、CD 56或NSE作為區(qū)別NEN的必做標(biāo)記物，還選做上皮性標(biāo)記物CK、非上皮性標(biāo)記物Vim/CD 31/CD 34等、淋巴造血組織標(biāo)記物CD 45/CD 20/CD 3等，測(cè)定細(xì)胞增殖活性標(biāo)記物Ki－67(MIB－1)指數(shù)。

1.4 治療方法與療效評(píng)價(jià)實(shí)施以手術(shù)為主化療為輔的策略。根治手術(shù)15例，術(shù)后化療4～6周期，以順鉑或奧沙利鉑或伊立替康為主的化療方案。新輔助化療后再行根治手術(shù)1例，只化療未手術(shù)1例。療效評(píng)價(jià)用CR、PR、SD、PD，有效率為(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后以EP或IP方案化療并予支持治療。

1.5 隨訪與統(tǒng)計(jì)處理定期復(fù)查隨訪和電話隨訪。隨訪時(shí)間跨度從明確診斷開始到死亡或失訪至2014年8月為止。按壽命表法計(jì)算生存率。計(jì)數(shù)資料做卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 影像表現(xiàn)胃鏡見潰瘍型胃腫瘤5例，腫塊型1例。結(jié)腸鏡見直腸菜花型腫瘤3例，結(jié)腸多發(fā)息肉型腫瘤4例、小隆起型1例。行CT/MRI平掃和增強(qiáng)掃描，影像表現(xiàn)見局部軟組織腫塊，腫塊較大時(shí)中間出現(xiàn)壞死低密度影，增強(qiáng)掃描可見腫塊周邊均勻強(qiáng)化和不均勻強(qiáng)化。未見特征性影像表現(xiàn)。

2.2 病理學(xué)特點(diǎn)HE染色，腫瘤細(xì)胞形態(tài)呈彌漫性分布，胞質(zhì)少，核深染，核分裂像易見。根據(jù)免疫組化染色，對(duì)標(biāo)記物進(jìn)行半定量記錄，CgA(++)1例，CgA(+)11例，CgA(－)5例。Syn(++)1例，Syn (+)16例。NSE選做4例，NSE(+)4例。CK選做10例，其中CK(++)1例，CK(+)5例，CK(－)4例。Ki－67≤2%0例，Ki－67在3%～20%3例，Ki－67＞20%14例。

2.3 療效與預(yù)后評(píng)價(jià)17例接受手術(shù)和化療之后，有效率88.23%，1、2、3年生存率分別為88.23%、47.05%、11.76%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)14.4(2.2～30.1)個(gè)月，中位總生存時(shí)間(OS)23.6個(gè)月(4.1～40.3+個(gè)月)。NEN－G 2級(jí)、NEC－G 3級(jí)、MANEC患者中位PFS分別為28.2個(gè)月、10.1個(gè)月、16.2個(gè)月，2年生存率分別為100. 00%、20.00%、75.00%，它們之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

2010年第4版消化系統(tǒng)腫瘤WHO新分類系統(tǒng)認(rèn)為［1］，NEN是指腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌通用標(biāo)記物，并明顯具有其它內(nèi)分泌特征和表型，除了體積較小(＜5mm)的微腺瘤以外，消化系統(tǒng)NEN均視為惡性腫瘤。

NEN發(fā)生部位廣泛，除傳統(tǒng)的內(nèi)分泌器官外，最多見于胃腸道。胃腸道中以胃和結(jié)腸較為多見。Modlin IM等人［2］曾對(duì)13715例NEN進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)來自胃腸道(67.50%)，遠(yuǎn)高于呼吸系統(tǒng)。本資料17例中，消化系各部位發(fā)病率有所不同，胃、結(jié)腸、直腸發(fā)病率較高，與Modlin IM等人報(bào)道一致。

蔣建霞等［3］報(bào)道消化系NEC臨床表現(xiàn)多為非功能性。本資料中，患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，均為無功能性病例，與報(bào)道一致。實(shí)驗(yàn)室檢查未見相關(guān)NEN指標(biāo)數(shù)據(jù)。

內(nèi)鏡檢查有利于發(fā)現(xiàn)上消化道和結(jié)直腸腫瘤，并可取組織活檢。表淺取組織易出現(xiàn)假陰性，應(yīng)深取組織活檢。影像技術(shù)檢查通過平掃和增強(qiáng)掃描，可以顯示腫塊密度和信號(hào)強(qiáng)弱變化，但影像表現(xiàn)對(duì)診斷NEN缺乏特異性。本資料17例患者未見明顯特異性影像表現(xiàn)。

2010年WHO新分類將NEN進(jìn)行分級(jí)和分類［4］，分級(jí)按病理形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)，綜合分類分級(jí)共五類三級(jí)，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NEN－G 1級(jí)，中分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NEN－G 2級(jí)，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌NEC－G 3級(jí)，混合型腺－神經(jīng)內(nèi)分泌癌MANEC，增生性和瘤前病變。本研究收集的患者資料均按新分類標(biāo)準(zhǔn)歸類。

NEN病理診斷規(guī)范中說明［5］，通用標(biāo)記物CgA、Syn是敏感性和特異性均較強(qiáng)的標(biāo)志物，NSE是敏感性強(qiáng)特異性差的標(biāo)記物，是篩查的良好指標(biāo)。在免疫組化指標(biāo)選擇時(shí)，由于多數(shù)結(jié)直腸和闌尾的NEN不表達(dá)CgA，低分化NEN表達(dá)CgA常為陰性，然而Syn的產(chǎn)生不依賴于神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，對(duì)低分化NEN的診斷更有幫助，因此，Syn和CgA必須聯(lián)合應(yīng)用。本資料中，CgA、Syn均被聯(lián)合應(yīng)用，并有不同程度表達(dá)，有利于明確診斷。篩查指標(biāo)NSE只有部分病例被應(yīng)用，上皮性標(biāo)記物CK、EMA在大部分標(biāo)本中被選做，有利于幫助診斷。Ki－67(MIB－1)被全部病例應(yīng)用，有利于判斷病理組織分級(jí)。非上皮性標(biāo)記物、淋巴造血組織標(biāo)記物被較少病例應(yīng)用，可能與病理預(yù)判有關(guān)。

手術(shù)并輔助化療是治療NEN的主要方法。根治術(shù)后行化療的療效與腫瘤分化程度密切相關(guān)。腫瘤分化程度高生長(zhǎng)緩慢，化療作用有限。李寧寧等人［6］報(bào)道依托泊苷聯(lián)合順鉑治療低分化腫瘤療效較好。本資料中接受根治手術(shù)和術(shù)后化療16例(94.11%)，因病期較晚未行手術(shù)僅行化療1例?；煂?shí)行以順鉑或奧鉑或伊立替康為主的化療方案?？傆行蕿?8.23%。哪個(gè)化療方案更優(yōu)，有待大樣本臨床試驗(yàn)尋找。

司海燕報(bào)道［7］40例消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌診療分析，其中20例接受二線化療，中位生存時(shí)間15個(gè)月。姚光宇報(bào)道［8］82例腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床分析，全組患者5年生存率為78.00%。本資料報(bào)道17例患者，中位OS 23.6個(gè)月。3年生存率為11.76%，比司海燕報(bào)道生存時(shí)間長(zhǎng)，可能與本資料含NEN－G 2級(jí)病例有關(guān)。比姚光宇報(bào)道生存率低，可能與大多數(shù)為高分級(jí)NEC和 MANEC有關(guān)。

患者預(yù)后與腫瘤臨床(病理)分期、病理類型、病理分級(jí)和治療方法密切相關(guān)。Kloppel G等報(bào)道［9］，腫瘤病灶分期為局限期預(yù)后好于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，NEN類型好于NEC，單一成分腫瘤好于混合成分腫瘤，病理分級(jí)低好于分級(jí)高，根治術(shù)后輔助化療和生物治療好于單一治療方法。Lawrence B等報(bào)道［10］，對(duì)于NEC/G3級(jí)和混合型，惡性程度高，脈管內(nèi)癌栓發(fā)生率高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，治療應(yīng)實(shí)行根切術(shù)和淋巴結(jié)清掃，術(shù)后總生存率仍很低，說明術(shù)后需要給予合理正確化療。本資料中16例行根治術(shù)和術(shù)后化療，僅1例因分期晚行化療，充分考慮預(yù)后受多因素影響問題。

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