杜 鋒，楊煒煒，寧 博

(陜西省寶雞市中心醫(yī)院，陜西 寶雞 721008)

慢性丙型肝炎肝組織病理與抗病毒療效的關系

杜 鋒，楊煒煒，寧 博

(陜西省寶雞市中心醫(yī)院，陜西 寶雞 721008)

目的 觀察慢性丙型肝炎患者采用重組人干擾素α-1b(IFNα-1b)治療的效果及其與肝組織病理改變之間的關系。方法 將78例慢性丙型肝炎患者依據經皮肝臟穿刺活檢術肝組織病理結果分為2組，A組46例，肝組織病理結果為G≥2和/或S≥2；B組32例，肝組織病理結果為G<2和/或S<2。2組均應用IFNα-1b(50μg/隔天)聯合利巴韋林片 15mg/(kg·d)抗病毒治療，療程均為48周。停藥后隨訪24周。以持續(xù)病毒學應答作為療效的主要評價指標，同時觀察藥物不良反應。結果 2組持續(xù)應答率(SVR)相近(P>0.05)。2組不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 對于慢性丙型肝炎患者不建議常規(guī)進行經皮肝臟穿刺活檢術肝組織病理檢查。診斷明確者及時給予IFNα-1b聯合利巴韋林治療即可獲得較滿意療效，且無嚴重不良反應發(fā)生，治療成本低。

慢性丙肝；干擾素α-1b；肝組織病理

丙型肝炎呈世界性分布，急性丙型肝炎病毒感染慢性化率為55%～85%，而慢性感染可導致肝臟慢性炎癥和纖維化，其中約20%的患者在感染后20～30年可進展為肝硬化甚至肝細胞癌[1]，對患者的健康和生命危害極大。對丙型肝炎進行正確的診斷及適當的治療可以延緩病情的進展[2]。2010年1月—2012年6月收治78例慢性丙型肝炎患者，并使用重組人干擾素α-1b(IFNα-1b)治療，現將其療效和肝組織病理改變的關系進行分析，以進一步為慢性丙型肝炎的診治提供理論依據。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇寶雞市中心醫(yī)院上述時期收治的慢性丙型肝炎患者78例，診斷依據2004年中華醫(yī)學會制定的丙型肝炎防治指南[3]，并符合以下條件：至少2次血清抗-HCV抗體陽性，至少2次HCVRNA定量>1×102IU/mL。除外合并甲、乙、丁、戊病毒性肝炎感染、EB病毒感染、巨細胞病毒感染、妊娠期或哺乳期婦女、自身免疫性肝病、遺傳性肝病、代謝性肝病、肝癌、甲狀腺疾病、糖尿病、精神性疾病、HIV感染、嚴重心臟病、酗酒的患者及半年內接受過免疫抑制或抗病毒治療者。治療前均進行過1次經皮肝臟穿刺活檢術肝組織病理檢查，病理診斷參考2000年西安全國傳染病與寄生蟲病學術會議修訂的病毒性肝炎防治方案[4]中的組織病理學診斷標準進行，肝組織炎癥活動度分為1～4級(G1～G4)，纖維化程度分為1～4期(S1～S4)。其中男32例，女46例；年齡18～62歲，平均44.2歲。將患者依據經皮肝臟穿刺活檢術肝組織病理結果分為2組：A組46例，肝組織病理結果為G≥2和/或S≥2，男17例，女29例；年齡18～61歲，平均42.8歲。B組32例，肝組織病理結果為G<2和/或S<2，男15例，女17例；年齡18～62歲，平均45.6歲。2組患者在年齡、性別及治療前丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平、丙肝病毒載量(HCVRNA)、丙肝基因分型比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般情況比較 例(%)

1.2研究方法 2組患者均應用IFNα-1b(深圳科興生物制品有限公司，國藥準字S10970070)50μg(5mIU)肌內注射，隔天1次；同時聯合利巴韋林片15mg/(kg·d)，分3次口服。2組療程均為48周，停藥后隨訪24周。

1.3觀察項目 在治療過程中，前4周每周檢測血常規(guī)1次，以后每4周1次。治療自第4及12周檢測血清生物化學指標及HCVRNA定量水平，以后每12周檢測1次HCVRNA定量水平、血清生物化學指標及HCV血清學標志物。每6個月查甲狀腺功能、自身抗體、血糖1次。

1.4檢測方法 采用德國西門子彩色多普勒超聲檢查儀進行超聲引導檢查，AU-2700奧林巴斯生化分析儀(日本)檢測血清生物化學指標(肝腎功能等)，XE-2100D希森美康血細胞分析儀(日本)檢測血常規(guī)，采用酶聯免疫吸附法檢測抗-HCV抗體(英科新創(chuàng)公司)，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應監(jiān)測系統(廣州達安公司試劑盒)檢測丙肝病毒載量(HCVRNA)，基因型在北京海斯特臨床檢驗所檢測。

1.5療效判定標準 生物化學應答：血清ALT水平低于正常上限。病毒學應答：①快速病毒學應答(RVR)。治療4周時血清HCVRNA定量陰性(<100IU/mL)。②早期病毒學應答(EVR)。治療12周時血清HCVRNA定量陰性(<100IU/mL)。③治療結束時病毒學應答(ETVR)。治療結束時血清HCVRNA定量陰性(<100IU/mL)。④持續(xù)應答(SVR)。

治療結束后隨訪24周時血清HCVRNA定量陰性(<100IU/mL)。⑤無應答(NR)。指從未獲得RVR、EVR、ETVR及SVR。⑥復發(fā)(relapse)。指獲得ETVR，停藥后血清HCVRNA定量陽性(>100IU/mL)。

1.6統計學方法 實驗所得數據均采用SPSS13.0統計軟件進行處理，計量資料采用方差分析t檢驗，計數資料進行Fisher精確概率2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 經過48周的抗病毒治療及24周隨訪，2組RVR、EVR、ETVR、SVR、NR、復發(fā)率及生化學應答率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。2組應用IFNα-lb聯合利巴韋林抗病毒治療均取得較好的臨床效果。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.22組不良反應比較 2組患者均出現不同程度的不良反應，經對癥治療后均好轉。不良反應主要表現為流感樣癥候群、血白細胞(WBC)、血小板(Plt)不同程度下降，脫發(fā)、甲狀腺功能異常，輕度抑郁、貧血等，但2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。其中A組4例因溶血性貧血嚴重而減少利巴韋林片用量，最低為600mg/d；3例因血WBC、Plt下降明顯而減量為IFNα-1b30μg/次，經對癥處理后6～10周恢復常規(guī)劑量。B組3例患者因溶血性貧血嚴重而減少利巴韋林片用量，最低為600mg/d；3例患者因血WBC、Plt下降明顯而減量為IFNα-1b30μg/次，經對癥處理后8～10周恢復常規(guī)劑量。

表3 2組不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

慢性丙型肝炎抗病毒治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活質量[3]。聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯合應用是目前最有效的抗病毒治療方案，其次是普通IFNα與利巴韋林聯合療法[4]。國外研究證實，抗病毒治療達到SVR后慢性丙型肝炎患者肝組織學明顯改善，且能有效阻止肝硬化及肝癌的發(fā)生，使SVR患者基本臨床治愈[5]。

慢性丙型肝炎的治療效果受病毒、宿主和藥物等多因素影響。病毒學因素主要有病毒基因型、基線病毒載量等；宿主因素主要有IL28B基因多態(tài)性、代謝異常、脂肪肝、肝纖維化嚴重程度等；藥物因素主要有應用藥物類型，是否聯合應用利巴韋林治療等有關[6]。對本研究進行深入分析：按丙肝基因分型分析，2組間相同基因型SVR比較差異無統計學意義，而2組組內不同基因型間SVR比較差異均有統計學意義，提示基因型別影響療效，符合現有HCV基因型是影響治療應答最重要的病毒學因素之一的觀點[7]。按基線HCVRNA載量分析，2組間相同RNA載量SVR比較差異無統計學意義，而2組組內不同HCVDNA載量SVR比較差異有統計學意義，提示基線高病毒載量影響療效。符合現有研究基線血清HCV

RNA水平是影響療效的主要因素之一的結論[8]。按ALT水平分析，2組間不同ALT水平及組內的SVR比較差異均無統計學意義，提示ALT水平高低不是影響慢性丙型肝炎抗病毒療效的影響因素，與袁銀會等[9]的研究一致。本研究顯示應用IFNα-1b聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者SVR率較高，結果略高于國外報道[10]?？赡茉驗榫幋aIFN-λ3的IL28B基因(rs12979860)的多態(tài)性與HCV自發(fā)清除率和IFNα治療的SVR密切有關[11]。IL28B(rs12979860)CC基因型的慢性丙型肝炎患者治療后獲得SVR較TC基因型或TT基因型高2～3倍[12]。對全球50多個民族進行的基因型分析顯示，IL28B(rs12979860)CC基因型在東亞和大洋洲分布頻率最高(>90%)，非洲最低(<50%)，而歐洲介于兩者中間[13]。

肝組織脂肪變性是慢性丙型肝炎患者肝臟病理改變的特征之一[14]。Soresi等[15]報道了112例應用PEG-IFNα聯合利巴韋林治療的慢性丙型肝炎患者，總SVR率為41．1%，合并肝脂肪變性患者的SVR率(33.3%)明顯低于無肝脂肪變性者(55.0%)，提示肝組織脂肪變性會影響慢性丙型肝炎抗病毒治療的療效。本研究中肝組織脂肪變性者的SVR率(50.0%)稍低于無脂肪變性者，可能與本研究對象脂肪變性程度較輕有關。眾多學者研究了HCVRNA水平、ALT濃度、HCV基因型等因素與肝臟損傷程度的關系, 但所得結果卻完全不同。Adinolfi等[16]認為, 血清HCVRNA水平與肝損傷程度相關, 高水平的病毒載量與脂肪變性共同作用可加速肝損傷的進展。Zechini等[17]認為,ALT水平, 特別是AST的水平,與肝損傷的程度有關。李穎等[18]研究HCVRNA水平與肝臟炎癥活動度和纖維化程度無關，ALT濃度與肝臟的纖維化程度無關, 但與肝臟炎癥活動度呈明顯相關，HCVRNA水平與ALT濃度并不相關, 也不能反映肝臟病理改變的程度。目前有研究顯示, 慢性丙型肝炎患者中有約30%患者ALT水平一直正常, 但肝穿病理結果卻顯示較多患者有明顯的肝纖維化甚至肝硬化的改變[19-20]。

慢性丙型肝炎患者大多癥狀隱匿，很少有明顯的臨床癥狀和黃疸，或僅僅表現為乏力，伴或不伴ALT的升高，有無明顯肝組織損傷或將來ALT有無升高的可能性是不能完全由病毒學或生化學的檢測所能預測的，考慮到經皮肝臟穿刺活檢術肝組織病理檢查為有創(chuàng)檢查，有一定的風險性，而且患者依從性不佳，在一定程度上增加治療負擔，故本研究結果對于慢性丙型肝炎患者不建議常規(guī)進行經皮肝臟穿刺活檢術肝組織病理檢查，診斷明確者及時給予IFNα-1b聯合利巴韋林治療，即可獲得較滿意療效，無嚴重不良反應發(fā)生，治療成本低。僅在患者考慮合并有代謝異常、脂肪肝、嚴重肝纖維化等情況時進行經皮肝臟穿刺活檢術肝組織病理檢查，以判斷預后。考慮慢性丙型肝炎治療效果影響因素較多，相關因素影響有待于今后繼續(xù)觀察和總結。

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2014-03-01