顧劍華，金曉群，徐艷娜，桂麗瓊，李永蓮，金 殊(上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院兒科，上海 200060)

呼出氣一氧化氮在兒童哮喘管理中的作用

顧劍華，金曉群，徐艷娜，桂麗瓊，李永蓮，金 殊
(上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院兒科，上海 200060)

目的 探討哮喘患兒呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)在兒童哮喘管理中的作用。方法 選取未規(guī)范治療的哮喘患兒60例(哮喘組)和同期40例健康兒童(對(duì)照組)。哮喘組患兒給予6個(gè)月的沙美特羅氟替卡松氣霧劑(Shah Mette Lo fluticasone propionate aerosol,商品名：舒利迭，50 μg/100 μg，bid)治療，檢測(cè)治療前及治療后6個(gè)月的FeNO、血清嗜酸陽(yáng)離子蛋白(eosinophile cationic protein，ECP)、血清總免疫球蛋白E(total serum immunoglobulin E,IgE)及肺功能指標(biāo)FEVl占預(yù)計(jì)值百分比(FEVl%)。結(jié)果 治療前，哮喘組FeNO、ECP及IgE均明顯高于對(duì)照組(均P<0.01)，F(xiàn)EVl%明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。與治療前比較：哮喘組治療6個(gè)月后的FeNO、ECP及IgE顯著降低(均P<0.01)，但仍高于對(duì)照組(均P<0.01)；FEVl%水平明顯升高(P<0.01)，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前哮喘組FeNO與血清ECP、IgE呈正相關(guān)(r=0.850，P=0.000；r=0.689，P=0.000)，與FEVl%無(wú)相關(guān)性(r=-0.216，P=0.097)。治療6個(gè)月后，F(xiàn)eNO仍與血清ECP呈正相關(guān)(r=0.665，P=0.000)，而與FEVl%、IgE無(wú)相關(guān)性(r=0.185,r=0.226;P>0.05)。結(jié)論FeNO是一種較理想的反映氣道嗜酸性炎癥的生物學(xué)指標(biāo)，有助于評(píng)估哮喘的控制情況。

呼出氣一氧化氮； 哮喘； 哮喘管理； 兒童

支氣管哮喘是兒童最常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性疾病，它的炎性過(guò)程由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與。其患病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)。以往對(duì)哮喘控制的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要靠臨床癥狀及肺功能的監(jiān)測(cè)，而哮喘治療及管理的根本目標(biāo)是控制氣道炎癥，評(píng)估氣道炎癥程度，對(duì)判斷哮喘病情、指導(dǎo)治療以及判斷預(yù)后具有重要意義。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)作為一種簡(jiǎn)便無(wú)創(chuàng)的生物學(xué)指標(biāo)，可以有效地監(jiān)測(cè)氣道的炎癥程度，易于為兒童及家長(zhǎng)接受，從而規(guī)范管理哮喘兒童。上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院兒科對(duì)60例哮喘患兒采用沙美特羅氟替卡松氣霧劑(Shah Mette Lo fluticasone propionate aerosol)治療，觀察治療前后FeNO、血清嗜酸陽(yáng)離子蛋白(eosinophile cationic protein，ECP)、血清總免疫球蛋白E(total serum immunoglobulin E,IgE)及肺功能指標(biāo)FEVl占預(yù)計(jì)值百分比(FEVl%)的變化，旨在探討FeNO在兒童哮喘管理中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年3月至2014年3月就診于本科哮喘門診的患兒60例(哮喘組)，其中男43例，女17例，平均年齡(8.98±2.27)歲。急性發(fā)作期37例，非急性發(fā)作期20例，緩解期3例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1)所有入選患兒符合我國(guó)兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[1]中制定的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡在5～14歲；3)近4周內(nèi)未吸入或全身用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療；4)受試者親屬簽署知情同意書。選擇同期就診于本科的非呼吸道疾病患兒40例為對(duì)照組，其中男25例，女15例，平均年齡(7.96±1.97)歲。對(duì)照組兒童無(wú)濕疹、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘等特應(yīng)性疾病史，無(wú)過(guò)敏性疾病家族史，近2周內(nèi)無(wú)呼吸道感染病史。2組年齡、性別、身高、體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

組別n性別/例男女年齡/歲身高h(yuǎn)/cm體質(zhì)量m/kg哮喘組6043178．98±2．27135．9±13．9034．3±11．30對(duì)照組4025157．96±1．97130．5±13．0830．9±11．89χ2/t1．7801．1001．3521．2510．864P0．1120．1850．1920．2260．399

1.2 治療方法

哮喘組患兒均吸入沙美特羅氟替卡松氣霧劑(商品名：舒利迭，葛蘭素史克制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：R541320，50 μg/100 μg·撳-1)，早晚各1撳，療程6個(gè)月。治療后6個(gè)月再次測(cè)定FeNO、血清ECP及IgE。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 FeNO的測(cè)定

FeNO采用尚沃生物科技有限公司生產(chǎn)的納庫(kù)侖一氧化氮分析儀測(cè)定。受試者呼出氣流速恒定在50 mL·s-1，重復(fù)3次，取平均值。測(cè)試患兒在測(cè)定前1 h內(nèi)未進(jìn)食含氮食物、蔬菜和飲料，無(wú)主動(dòng)和被動(dòng)吸煙，無(wú)劇烈運(yùn)動(dòng)。

1.3.2 FEVl的測(cè)定

FEVl的測(cè)定使用日本產(chǎn)的Multi-Functional SPIROMETER HI-801肺功能儀，記錄FEVl%，重復(fù)測(cè)定5次，取最佳值。

1.3.3 ECP的測(cè)定

抽取外周空腹靜脈血2 mL，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中ECP濃度。

1.3.4 總IgE的測(cè)定

抽取外周空腹靜脈血2 mL，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清總IgE。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組FeNO、ECP、FEV1及IgE的比較

治療前，哮喘組FeNO、ECP及IgE均明顯高于對(duì)照組(均P<0.01)，F(xiàn)EVl%明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

治療6個(gè)月后，哮喘組的FeNO、ECP及IgE顯著于治療前(均P<0.01)，但仍高于對(duì)照組(均P<0.01)；FEVl%水平明顯高于治療前(P<0.01)，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.2 哮喘組治療前后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)間的相關(guān)性

哮喘組治療前FeNO與血清ECP、IgE呈正相關(guān)(r=0.850，P=0.000；r=0.689，P=0.000)，與FEVl%無(wú)相關(guān)性(r=-0.216，P=0.097)。治療6個(gè)月后，F(xiàn)eNO仍與血清ECP呈正相關(guān)(r=0.665，P=0.000)，而與FEVl%、IgE無(wú)相關(guān)性(r=0.185,r=0.226;P>0.05)。

組別n時(shí)間FeNO/×10-9ECPρ/(μg·L-1)FEV1%/%IgE/(U·mL-1)哮喘組60治療前53．23±26．55*21．57±3．03*78．92±21．11*478．95±167．83*治療后6個(gè)月20．93±9．86＊△7．19±1．96＊△99．15±10．27△388．39±156．72＊△對(duì)照組4010．29±5．254．88±1．2397．56±7．9280．20±18．34F45．87687．43220．60062．754P0．0000．0000．0000．000

*P<0.01與對(duì)照組比較，△P<0.01與哮喘組治療前比較。

3 討論

一氧化氮(nitric oxide，NO)是一種體內(nèi)多種組織或細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物活性的無(wú)機(jī)小分子，它是通過(guò)一氧化氮合酶(NOS)作用于底物L(fēng)-精氨酸產(chǎn)生的。NOS最少有3種不同的同工酶：神經(jīng)性NOS(nNOS)、內(nèi)皮細(xì)胞NOS(eNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)。iNOS在正常生理狀態(tài)下不表達(dá)。嗜酸粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞能上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮過(guò)度表達(dá)，使其轉(zhuǎn)錄明顯提高，從而產(chǎn)生大量NO。在氣道中NO被認(rèn)為是哮喘炎癥反應(yīng)前介質(zhì)，F(xiàn)eNO水平的增加反映氣道的炎癥[2-3]。Gustafsson等[4]1991年報(bào)道在呼出氣體中檢測(cè)到NO，Alving等[5]在1993年報(bào)道哮喘患者FeNO比正常人明顯升高。2005年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)與歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)聯(lián)合制定了FeNO應(yīng)用指南[6]，2011年再次推出臨床實(shí)踐指南[7]。FeNO作為“炎癥尺度”，具有安全、快速、可重復(fù)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于臨床。

支氣管哮喘的本質(zhì)是以嗜酸性粒細(xì)胞為主的慢性氣道炎癥。嗜酸性粒細(xì)胞是哮喘患者下氣道的主要炎癥細(xì)胞[8]，在氣道慢性結(jié)構(gòu)改變中起主要作用。IgE抗體主要存在于具有過(guò)敏體質(zhì)的個(gè)體的血清中，支氣管哮喘是IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病。吸入變應(yīng)原可以在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的特異性IgE，這些IgE可以與各種炎性細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合，從而激活這些細(xì)胞釋放炎性物質(zhì)參與支氣管哮喘發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)，IgE的增加與哮喘的觸發(fā)有關(guān)，亦與哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)。過(guò)敏性哮喘患者的FeNO水平高于非過(guò)敏性患者，這與其接觸過(guò)敏原后所致的遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)[9]。FEVl是目前臨床評(píng)價(jià)哮喘病情和分期最常用的客觀指標(biāo)[10]，它反映氣道的阻塞程度，即氣道的通氣功能障礙，也被用來(lái)反映哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度。但發(fā)作期嚴(yán)重程度并非同氣道炎癥的嚴(yán)重程度相一致。

吸入性糖皮質(zhì)激素治療(inhaled corticosteroids,ICS)是公認(rèn)的針對(duì)持續(xù)性哮喘最有效的抗炎治療，它可以單用或與長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)用作為一線治療方案。糖皮質(zhì)激素可以抑制iNOS的誘導(dǎo)作用,故而使用激素治療后會(huì)出現(xiàn)FeNO水平的下降。FeNO水平與激素治療的療效之間存在顯著的相關(guān)性(r=0.586,P=0.0003)[11]，因此,在治療哮喘中FeNO可作為評(píng)估激素治療療效的指標(biāo)。目前支氣管哮喘的治療目標(biāo)已從以前的解除支氣管痙攣轉(zhuǎn)變?yōu)榭刂茪獾姥装Y。醫(yī)生通常依據(jù)患者的癥狀和肺功能來(lái)制訂和調(diào)整治療方案，但這些并不能直接反映氣道炎癥[12-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在舒利迭治療前，哮喘組FeNO與血清ECP及IgE呈正相關(guān)，而在治療6個(gè)月后，F(xiàn)eNO與血清ECP仍呈正相關(guān)，提示FeNO可以反映支氣管哮喘患者氣道嗜酸性炎癥水平。Zietkowski等[14]亦證實(shí)支氣管哮喘患者FeNO與外周血、痰液、肺泡灌洗液或支氣管內(nèi)膜中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯正相關(guān)，并與氣道高反應(yīng)性程度、支氣管痙攣嚴(yán)重程度相關(guān)。Kovesi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，伴有過(guò)敏性體質(zhì)的哮喘患兒FeNO濃度高于非過(guò)敏性體質(zhì)的哮喘患兒。

本研究亦證實(shí)，哮喘組FeNO在治療前后與FEVl%并無(wú)相關(guān)性，吸入舒利迭6個(gè)月后，哮喘組FEVl%與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而此時(shí)哮喘組的FeNO及血清ECP、IgE與對(duì)照組比較，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明肺功能測(cè)定與氣道炎癥之間無(wú)顯著的相關(guān)性，無(wú)臨床癥狀及肺功能結(jié)果正常可能并不是哮喘患兒各方面完全正常的表現(xiàn)，患兒經(jīng)激素抗炎治療后，癥狀得到控制，肺功能恢復(fù)正常，但氣道炎癥始終存在。

綜上所述，F(xiàn)eNO可較理想地反映氣道炎癥，與傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)方法結(jié)合起來(lái)，能更好地控制和指導(dǎo)哮喘的治療[16-17]。

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(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

Application of Fractional Exhaled Nitric Oxide in Management of Childhood Asthma

GU Jian-hua,JIN Xiao-qun,XU Yan-na，GUI Li-qiong,LI Yong-lian，JIN Shu
(DepartmentofPediatrics,PutuoDistrictPeople’sHospital,Shanghai200060,China)

Objective To discuss the application of fractional exhaled nitric oxide(FeNO) in the management of childhood asthma.Methods Sixty asthmatic children without standard medication treatment were treated with Shah Mette Lo fluticasone propionate aerosol(Seretide,50 μg/100 μg,bid).In addition,40 healthy children were recruited as controls.The FeNO,serum eosinophil cationic protein(ECP),total serum immunoglobulin E(IgE) and forced expiratory volume in one second(FEVl) percent predicted (FEVl%) were determined before and after treatment for 6 months.Results Compared with control group,levels of FeNO,ECP and IgE increased before and after treatment but FEVl% decreased before treatment in asthmatic group(P<0.01).After treatment for 6 months,levels of FeNO,ECP and IgE decreased but FEVl% increased in asthmatic group(P<0.01).There was no significant difference in FEVl% between the two groups after treatment(P>0.05).Before treatment,FeNO levels were positively correlated with ECP levels(r=0.850，P=0.000) and IgE levels(r=0.689，P=0.000),but were not correlated with FEVl%(r=-0.216，P=0.097) in children with asthma.After treatment for 6 months,FeNO levels were still positively correlated with ECP levels(r=0.665，P=0.000),but were not correlated with FEVl%、IgE(r=0.185,r=0.266;P<0.05) in children with asthma.Conclusion FeNO is an ideal biological indicator reflecting eosinophilic airway inflammation,which can help to assess the control of asthma.

fractional exhaled nitric oxide; asthma; management of asthma; children

2014-11-08

2012年上海市普陀區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)自主創(chuàng)新項(xiàng)目(普KW12303)

顧劍華(1975—)，女，本科，主治醫(yī)師，主要從事兒童支氣管哮喘的研究。

金曉群，主任醫(yī)師，E-mail:jinxiaoqun2@sina.com。

R725.6

A

1009-8194(2015)04-0056-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.04.024