吳秀文，劉冰熔

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱150086

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，早期診斷及治療可明顯降低患者病死率，改善患者的預(yù)后。內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療早期食管癌，因創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少而被廣泛應(yīng)用于臨床。近年來內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)的研究進(jìn)展備受關(guān)注，然而廣泛的ESD 手術(shù)會(huì)引起食管狹窄，本文就食管ESD術(shù)后形成狹窄的機(jī)制及治療方法作一概述。

1 內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)

1.1 ESD 的治療優(yōu)勢(shì)及其禁忌 ESD 是在內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的［1］，是在內(nèi)鏡下利用多種內(nèi)鏡用刀切開病變組織周圍的黏膜，沿著黏膜的下層進(jìn)行剝離切除病變組織的一種微創(chuàng)治療方法。1996 年日本的學(xué)者首創(chuàng)使用頂端帶有絕緣陶瓷帽的電刀(IT 刀)對(duì)直腸病變進(jìn)行黏膜下病變的一次性切除。作為一種新型的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療技術(shù)，ESD 手術(shù)能夠完整切除食管的良性腫瘤，并且對(duì)于較大的上皮內(nèi)高級(jí)別瘤變或是m2型腫瘤有更高的治愈可能性［2］，此外ESD 手術(shù)也被廣泛地應(yīng)用于食管鱗狀細(xì)胞癌的治療［3］。傳統(tǒng)EMR 受到某種技術(shù)限制，完整切除病變組織的概率很小，尤其是＞2 cm 的病變［4-5］。由于單次EMR 手術(shù)切下的樣本往往過小，需要進(jìn)一步EMR 手術(shù)的補(bǔ)救，這樣導(dǎo)致較大的腫瘤就會(huì)被零碎分片切除，分片切除比一次性整塊切除腫瘤的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率高很多，而且對(duì)操作者來說在內(nèi)鏡下精確地控制切除靶點(diǎn)很困難，這樣不僅不能完整地切除腫瘤也會(huì)導(dǎo)致過多的黏膜被切除。而ESD 相比較EMR 的優(yōu)勢(shì)在于切除病變的大小和形狀可以人為控制;對(duì)于較大的病灶可以完整一次性切除;并且可以治療合并有潰瘍的病變［6］。ESD 術(shù)不僅擴(kuò)大了EMR 手術(shù)的適應(yīng)證范圍，而且提供完整的病理診斷組織，減少病灶殘留復(fù)發(fā)，可以對(duì)早期消化道腫瘤根治性切除［7］。對(duì)于＞20 mm 的病灶，ESD 術(shù)一次性完整切除避免了多次分塊切除帶來的食管黏膜創(chuàng)傷。但是對(duì)于合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，技術(shù)上存在可切除難度及非抬舉征陽性［6］者不考慮應(yīng)用ESD。非抬舉征陽性定義為在病灶基底部黏膜下層注射鹽水后局部不能形成隆起，陽性提示病灶基底部黏膜下層與肌層之間已有粘連，即腫瘤可能已經(jīng)浸潤至肌層組織，陽性的病變發(fā)生穿孔的可能性極大。

1.2 手術(shù)方式 (1)標(biāo)記:首先確定并標(biāo)記邊緣，在距病灶0.5 ～1.0 cm 處，用氬氣刀在病灶的周圍進(jìn)行電凝標(biāo)記。(2)黏膜下注射:為了預(yù)防穿孔和出血等并發(fā)癥，操作前進(jìn)行黏膜下注射，使黏膜隆起，這一步驟尤為重要。先用腎上腺素生理鹽水混合液于病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)的外側(cè)進(jìn)行多點(diǎn)黏膜下注射至病灶明顯抬起，注射后如果病變抬舉征不明顯則說明病變已經(jīng)侵犯至黏膜下層，應(yīng)停止ESD 治療。(3)切開及剝離:用內(nèi)鏡電刀沿病灶邊緣的標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)緣切開病灶黏膜，然后透明帽輔助對(duì)病灶進(jìn)行剝離，直至黏膜剝離完全，將病灶從消化道黏膜深層清除，用異物鉗取出病變組織。(4)檢查創(chuàng)面固定標(biāo)本:手術(shù)過程中如出現(xiàn)出血可用氬離子血漿凝固術(shù)(argonplasma coagulation，APC)、熱活檢鉗電凝止血，發(fā)現(xiàn)穿孔的部位可用鈦夾和尼龍繩配合縫合穿孔部位。用大頭針固定標(biāo)本四周，甲醛浸泡送病理。

2 食管ESD 術(shù)后引起食管狹窄的機(jī)制

盡管ESD 術(shù)已經(jīng)被確立為治療食管鱗狀細(xì)胞腫瘤的有效方法，但是術(shù)后造成的食管狹窄一直是困擾預(yù)后的難題，其發(fā)生機(jī)制還沒有被完全闡明。目前大量的實(shí)驗(yàn)研究中食管黏膜缺損在食管狹窄的形成機(jī)制中起到了重要的作用。食管黏膜上皮具有屏障功能，ESD 術(shù)后食管上皮屏障功能長時(shí)間受損，隨之而來所導(dǎo)致的感染，以及過度的炎癥反應(yīng)可能都與食管ESD術(shù)后狹窄相關(guān)。Mizuta 等［8］指出食管ESD 術(shù)后導(dǎo)致食管狹窄的首要原因是食管環(huán)周黏膜缺損的面積超過71%具有最高的敏感性和特異性。另有研究證實(shí)ESD術(shù)后創(chuàng)面＞3/4 食管周徑會(huì)引起明顯的食管狹窄［2］。因?yàn)镋SD 手術(shù)切除環(huán)周食管黏膜面積的大小取決于食管腫瘤的大小，那么根據(jù)腫瘤的大小也可以預(yù)知ESD 術(shù)后是否會(huì)形成狹窄。不僅僅是黏膜缺損的環(huán)周長度，食管黏膜缺損的縱向長度、病變組織的深度也是評(píng)估術(shù)后是否發(fā)生狹窄的可靠危險(xiǎn)因素［3，9］，病變較深的組織行ESD 術(shù)后，殘存的黏膜下層的表面被手術(shù)切除中的熱力所損傷，容易引起組織壞死，導(dǎo)致廣泛的瘢痕形成。食管狹窄的形成某種程度上還取決于腫瘤的位置，相比較而言，位于食管上端的腫瘤行ESD術(shù)后更容易導(dǎo)致食管狹窄［8］，這個(gè)最可能的解釋就是上端的食管直徑比下端的食管直徑小。纖維化和食管瘢痕的形成在食管愈合的過程中也被認(rèn)為是引起食管狹窄的主要原因，早期的上皮形成與促炎癥反應(yīng)的最小化被認(rèn)為是中空器官中阻止狹窄形成的至關(guān)重要因素［10］。黏膜的缺損與炎癥反應(yīng)是相伴行的，當(dāng)缺損部位炎癥消失，可以看到血管和纖維明顯增生，上皮細(xì)胞的增殖及遷移來源于缺損周邊的上皮細(xì)胞。黏膜下層被大量的膠原纖維所替代，沒有被手術(shù)破壞的固有肌層的肌纖維開始萎縮最終導(dǎo)致纖維化［11］。在食管傷口愈合過程中纖維組織的形成使食管壁的彈性和順從性降低［12］，臨床發(fā)現(xiàn)食管狹窄發(fā)生在黏膜切除術(shù)后的2 ～4 周，與固有肌層纖維化形成的時(shí)間相伴行［8-9］?？梢酝茰y(cè)術(shù)后引起食管狹窄可能與黏膜缺損愈合過程中黏膜下層和固有肌層的纖維化有關(guān)。

3 治療

3.1 內(nèi)鏡治療 食管狹窄能夠引起嚴(yán)重的吞咽困難，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，有時(shí)也會(huì)引起吸入性肺炎。對(duì)于早期食管癌ESD 術(shù)后可能造成管腔狹窄的患者，早期給予預(yù)防性球囊擴(kuò)張，可能獲得較好的治療效果［13］，不過，有報(bào)道指出早期食管癌ESD 術(shù)后狹窄嚴(yán)重者，進(jìn)行早期球囊擴(kuò)張，可能存在穿孔風(fēng)險(xiǎn)［14］。反復(fù)的球囊擴(kuò)張，因操作次數(shù)多，預(yù)后不明顯，給很多患者帶來很大精神負(fù)擔(dān)，使越來越多的患者傾向食管支架的治療。食管金屬支架最初被用來治療不能切除的食道癌晚期患者以及食管氣管瘺或食管胸腔瘺，食管支架的優(yōu)勢(shì)是可以不斷地?cái)U(kuò)張狹窄的食管，當(dāng)有嚴(yán)重并發(fā)癥或食管狹窄明顯緩解時(shí)，食管支架可以被移除。通過臨床試驗(yàn)我們得知食管支架是一種安全有效地預(yù)防早期食管癌ESD 術(shù)黏膜缺損面積＞75%導(dǎo)致的食管狹窄［15-16］。金屬支架應(yīng)用于食管良性狹窄因遠(yuǎn)期的并發(fā)癥而被限制，現(xiàn)在已有報(bào)道新型的可回收支架［17］治療食管ESD 術(shù)后引起的良性狹窄，這種新型的支架可以被降解吸收進(jìn)入組織，有效地緩解患者狹窄的癥狀，并且不會(huì)合并遠(yuǎn)期的并發(fā)癥。支架術(shù)后應(yīng)適當(dāng)改變生活方式，1 周內(nèi)流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，減慢進(jìn)食的速度等可以減少支架移位的發(fā)生，ESD 術(shù)后常規(guī)的內(nèi)鏡下檢查很必要，及時(shí)調(diào)整支架的位置，防止支架移位，可以有效預(yù)防食管ESD 術(shù)后狹窄的發(fā)生。

3.2 藥物治療 食管狹窄是由于固有肌層的破壞和纖維化導(dǎo)致的，黏膜層炎癥反應(yīng)的缺失將會(huì)避免固有肌層的損害及過度纖維化從而預(yù)防食管狹窄。類固醇激素減少脯氨酰羥化酶的活化，促進(jìn)膠原酶的激活來減輕炎癥反應(yīng)從而減少組織膠原的含量［18］?；谶@一理念，Yamaguchi 等［19］通過實(shí)驗(yàn)表明口服糖皮質(zhì)激素比內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張的方法治療ESD 術(shù)后狹窄更為有效，然而口服糖皮質(zhì)激素可以引起糖尿病患者血糖控制紊亂，停藥反應(yīng)也增加了罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。從口服類固醇藥物衍生到內(nèi)鏡下局部注射類固醇激素，發(fā)現(xiàn)ESD 術(shù)后內(nèi)鏡下氟羥氫化潑尼松的注射可以有效預(yù)防食管ESD 術(shù)后狹窄的發(fā)生［18］，但是局部類固醇藥物的注射增加了穿刺出血的風(fēng)險(xiǎn)，Mori 等［20］通過臨床實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了類固醇凝膠應(yīng)用于食管黏膜缺損部位比局部注射類固醇藥物預(yù)防食管ESD 術(shù)后狹窄更為有效。

3.3 再生醫(yī)學(xué) 再生醫(yī)學(xué)是利用人體自然物質(zhì)，例如基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞或生物材料重建病損的人體組織，使之恢復(fù)原有的功能［21］。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了在食管黏膜缺損基礎(chǔ)上移植自體口腔角化細(xì)胞薄片可以幫助誘導(dǎo)早期的上皮細(xì)胞再生，預(yù)防食管狹窄的形成［22-23］?？谇唤腔?xì)胞能加速傷口愈合的過程和再上皮化，一種可能的原因是口腔角化細(xì)胞的增殖形成一層新的上皮層;另一種可能是移植的角化上皮細(xì)胞通過分泌某種細(xì)胞因子幫助誘導(dǎo)周圍的上皮細(xì)胞遷移。Nieponice 等［10］證實(shí)來源于豬膀胱的細(xì)胞外基質(zhì)形成的管狀模型結(jié)構(gòu)可以預(yù)防因黏膜缺損導(dǎo)致的食管狹窄，動(dòng)物脂肪來源的基質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)證實(shí)可以改善不正常的纖維增殖［24］，幫助組織再生應(yīng)用于預(yù)防食管ESD 術(shù)后的狹窄。再生醫(yī)學(xué)技術(shù)不再停滯于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，個(gè)案報(bào)道了通過將胃黏膜移植到食管黏膜缺損部位有效預(yù)防了食管狹窄的發(fā)生［25］。

3.4 外科手術(shù)治療 頑固的食管狹窄需要外科手術(shù)治療。外科手術(shù)分為傳統(tǒng)的開胸、開腹的開放性手術(shù)及腔鏡外科。微創(chuàng)外科是外科發(fā)展的一個(gè)方向和趨勢(shì)，其可減少手術(shù)創(chuàng)傷，有著傳統(tǒng)手術(shù)方式無法比擬的優(yōu)勢(shì)。

ESD 是一種新型的內(nèi)鏡下治療技術(shù)，日趨完善的早期食癌內(nèi)鏡治療技術(shù)在很大程度上避免了傳統(tǒng)開胸手術(shù)，近年來一些新興的技術(shù)也被廣泛用于食管疾病的治療［26］，Arantes 等［27］提出內(nèi)鏡下隧道式黏膜剝離術(shù)治療食管大面積淺表性腫瘤，經(jīng)口內(nèi)鏡下黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)［28］切除固有肌層的平滑肌瘤。ESD 術(shù)后的治療和用于治療食管狹窄的器械的發(fā)展在不遠(yuǎn)的將來能改善食管ESD 術(shù)后的預(yù)后。

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