腦出血引起繼發(fā)性炎癥反應(yīng)機(jī)制研究進(jìn)展

張文琦張超田增有柳志杰張杰叢周洪霞

(華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室河北唐山063000)

[關(guān)鍵詞]腦出血炎癥反應(yīng)炎癥介質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞補(bǔ)體系統(tǒng)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R 651

[文章編號(hào)]2095-2694(2015)04-076-3

【基金項(xiàng)目】河北省社會(huì)科學(xué)

【作者簡(jiǎn)介】張文琦(1993-)，女，學(xué)士，研究方向：出血性腦損傷。

【通訊作者】周洪霞。

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指原發(fā)性腦實(shí)質(zhì)出血，約60%發(fā)生于基底節(jié)區(qū)，致病率和致殘率較高，易遺留較嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后的繼發(fā)性神經(jīng)損傷與血腫周?chē)t蛋白的分解、凝血酶的釋放、炎癥反應(yīng)及補(bǔ)體系統(tǒng)參與的免疫損傷等有關(guān)[1~3]。本文對(duì)腦出血后血腫周?chē)M織炎癥反應(yīng)過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞、炎癥介質(zhì)(核因子-κB、細(xì)胞因子)及補(bǔ)體系統(tǒng)的作用進(jìn)行概述，以期為ICH的治療提供更多切入點(diǎn)，有助于改善腦出血后患者的生活質(zhì)量。

1炎癥介質(zhì)與ICH后炎癥反應(yīng)

1.1核因子-κB核因子-κB(nuclea factor，NF-κB)以多肽P50、P65同源或異源二聚體形式存在于幾乎所有類(lèi)型細(xì)胞的胞質(zhì)中，其主要作用是調(diào)控編碼多種細(xì)胞因子、趨化因子、免疫受體等，并參與免疫、炎癥、細(xì)胞凋亡過(guò)程中的基因表達(dá)調(diào)控[4]。腦出血后血腫周?chē)X組織的病理生理變化錯(cuò)綜復(fù)雜，NF-κB在其中起中心環(huán)節(jié)作用[5]。隨著國(guó)內(nèi)外的學(xué)者對(duì)NF-κB研究的深入，腦出血后NF-κB與血腫周?chē)窠?jīng)損傷的關(guān)系也越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。研究表明,腦出血后血腫周?chē)X組織繼發(fā)性炎癥損傷的病理生理過(guò)程與NF-κB的活化表達(dá)明顯相關(guān)[6]。腦出血后NF-κB在短時(shí)間內(nèi)即可被激活并持續(xù)表達(dá)至少1周[7]。NF-κB的活化可以促使多種炎癥介質(zhì)釋放和激活，并形成一個(gè)復(fù)雜的炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)各因子之間相互作用，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)并加重繼發(fā)性腦損傷[8]。NF-

κB可以被細(xì)胞因子如TNF-a、IL-6等直接或者間接激活，并通過(guò)不同途徑誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子表達(dá)形成惡性循環(huán)。近期實(shí)驗(yàn)研究表明，大鼠腦出血后血腫周?chē)M織存在繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，在出血后6h內(nèi)NF-κB被激活，于48~72h表達(dá)達(dá)到高峰。活化的NF-κB可通過(guò)多種途徑如上調(diào)炎性因子IL-6、IL-1β等表達(dá)來(lái)加重腦出血后炎癥反應(yīng)和腦水腫，進(jìn)而使腦組織損傷進(jìn)一步加重[9]。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，抗炎治療可以減輕腦水腫的形成及腦組織的損傷，對(duì)改善預(yù)后有一定的支持作用[10]。

1.2細(xì)胞因子細(xì)胞因子(cytokine，CK)是一組由多種細(xì)胞分泌的可溶性蛋白與多肽的總稱(chēng)，可廣泛調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答及造血功能，并在組織的損傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)中具有重要的調(diào)節(jié)和介導(dǎo)作用。目前研究表明,腦出血后存在繼發(fā)性的炎癥反應(yīng)，部分炎癥細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)或促進(jìn)其他炎癥因子的大量產(chǎn)生(如TNF-α、IL-1β、IL-6)，并產(chǎn)生一種正反饋，促進(jìn)和抑制炎癥反應(yīng)存在一個(gè)平衡，這直接決定著神經(jīng)的損傷程度和恢復(fù)能力。

腦出血后繼發(fā)性炎癥反應(yīng)伴隨著大量炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。有研究表明,腦出血后血腫周?chē)罅康难仔约?xì)胞因子如TNF-α、IL-6表達(dá)增加，于48~72h達(dá)高峰，ICAM-1的表達(dá)趨勢(shì)與此相一致[11]。當(dāng)腦組織損傷或者受到刺激物作用時(shí)，腦細(xì)胞釋放大量的TNF-α。TNF-α的大量表達(dá)可能會(huì)加速炎癥反應(yīng)和腦水腫的進(jìn)展[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，注入TNF-α抑制劑可以對(duì)腦損傷后的神經(jīng)起到如延緩腦神經(jīng)細(xì)胞死亡和神經(jīng)行為學(xué)損傷等保護(hù)作用。最近研究顯示，大鼠腦出血后IL-6的表達(dá)開(kāi)始增多，72h達(dá)高峰，血腫周?chē)词軗p神經(jīng)元在72h時(shí)最少，表明大鼠腦出血后腦組織IL-6高表達(dá)，并參與了繼發(fā)性神經(jīng)元損傷[13]。高濃度的IL-6可增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)細(xì)胞間粘附分子-1(intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)，加重腦水腫及神經(jīng)細(xì)胞的破壞[14]。另外，炎癥因子還能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而加重腦組織的損傷[15]。腦出血后炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平越高，炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈，預(yù)后越差[16]。

2小膠質(zhì)細(xì)胞與ICH后炎癥反應(yīng)

小膠質(zhì)細(xì)胞占中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的10%~20%，ICH后處于休眠狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活[17]。ICH后4h即可出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞增生，3d后顯著增多，小膠質(zhì)細(xì)胞活化后可清除腦血腫，還可能分泌或者釋放一些細(xì)胞因子如一氧化氮(nitric oxide，NO)、IL-1β、IL-6和TNF-α等，這種毒性因子能損傷神經(jīng)細(xì)胞，參與小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)損傷過(guò)程[18]。其中IL-1β可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，并產(chǎn)生氧化損傷，IL-6和TNF-α可直接或者間接活化NF-κB并進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)證明，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的NO可直接殺傷培養(yǎng)的人胚胎皮質(zhì)神經(jīng)元，因此抑制NO的表達(dá)可能會(huì)減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)與神經(jīng)細(xì)胞的直接接觸，發(fā)揮腦內(nèi)吞噬細(xì)胞的作用，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p傷。

3補(bǔ)體系統(tǒng)與ICH后炎癥反應(yīng)

補(bǔ)體(complement，C)是由多種蛋白質(zhì)組成的，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用并介導(dǎo)免疫病理的損傷性反應(yīng)。ICH后補(bǔ)體作為外滲血液的一部分或因血腦屏障破壞而進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。補(bǔ)體激活可產(chǎn)生大量的過(guò)敏毒素C3a和C5a，從而促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞釋放組胺，導(dǎo)致血管通透性增加，破壞血腦屏障[19]。有作者實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[20]活化的補(bǔ)體可能會(huì)影響膠質(zhì)細(xì)胞的活化和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，導(dǎo)致ICH后早期腦損傷。

ICH 后釋放出的組織蛋白酶、凝血酶等均可激活補(bǔ)體。補(bǔ)體被激活產(chǎn)生的C5b經(jīng)終末途徑形成膜攻擊復(fù)合體[21]，可致靶細(xì)胞的胞膜損傷，引起細(xì)胞溶解，導(dǎo)致腦細(xì)胞和血腦屏障的破壞。MAC形成后可直接或者間接導(dǎo)致ICH后腦水腫形成。有研究者[22,23]在自體血注入基底節(jié)區(qū)建立的ICH模型中發(fā)現(xiàn)血腫周?chē)M織C3d等沉積增加，應(yīng)用N-乙酰肝素補(bǔ)體抑制劑可顯著減輕ICH后腦水腫。吳家冪[24]等研究發(fā)現(xiàn)，ICH后補(bǔ)體C9表達(dá)明顯增加，應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑眼鏡蛇毒因子干預(yù)后C9表達(dá)下降，腦組織含水量減輕，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。鄭曉梅等[25]采用自體不凝血注入大鼠尾狀核制備ICH模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3參與了腦損傷的全過(guò)程，應(yīng)用眼鏡蛇毒因子干預(yù)后，C3表達(dá)明顯減少，腦水腫減輕。以上大量的實(shí)驗(yàn)研究均表明，補(bǔ)體在腦出血的病理生理?yè)p傷過(guò)程中有十分重要的作用，抑制補(bǔ)體激活有可能為治療ICH提供新思路。

綜上所述，腦出血后各種參與炎癥反應(yīng)的因子既有各自不同的作用，又相互調(diào)節(jié)，各種炎癥因子間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。ICH后多種病理生理過(guò)程尚未完全闡明，因此需要進(jìn)一步深入研究，以期為尋找能抑制炎癥介質(zhì)高表達(dá)，進(jìn)而減輕腦出血后繼發(fā)性炎癥損傷的抑制劑提供更有力的理論基礎(chǔ)，為臨床改善腦出血的預(yù)后提供依據(jù)。

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(2015-05-25收稿)(張愛(ài)國(guó)編輯)

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