鄧秀蓮，寧淑敏，王玖珍，李林權(quán)，董林林

(河北省唐山市豐南區(qū)中醫(yī)院，河北 唐山 063300)

米非司酮對(duì)惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤化療的增效作用研究

鄧秀蓮，寧淑敏，王玖珍，李林權(quán)，董林林

(河北省唐山市豐南區(qū)中醫(yī)院，河北 唐山 063300)

目的 研究米非司酮對(duì)惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤化療的增效作用。方法 選取82例惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤患者，隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各41例，所有患者應(yīng)用同樣的化療方案治療，在此基礎(chǔ)上實(shí)驗(yàn)組給予米非司酮口服，對(duì)2組患者進(jìn)行跟蹤隨訪，觀察組間化療效果及不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)以及造血功能異常等反應(yīng))差異，研究所得數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組化療有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；2組貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率及總不良反應(yīng)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 米非司酮輔助惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤的化療能夠明顯提升治療效果，但對(duì)不良反應(yīng)率降低作用不顯著。

米非司酮；惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤；化療；增效劑

滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤為發(fā)病率較低的婦科腫瘤疾病，主要在妊娠異常后繼發(fā)，分為良性腫瘤和惡性腫瘤2種，其中惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤嚴(yán)重危害患者的生活質(zhì)量，且預(yù)后嚴(yán)重不良，致死率較高[1]，因此對(duì)惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞的治療研究非常必要。當(dāng)前臨床常采用藥物化療方法治療惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤，在不同的藥物化療方案中主要包括單藥化療與藥物聯(lián)合化療[2]，雖然兩類化療方法效果均較明顯，但化療后患者的生存率并不理想。而有研究報(bào)道：米非司酮對(duì)滋養(yǎng)葉細(xì)胞P糖蛋白的表達(dá)具有抑制作用，從而可能抑制腫瘤細(xì)胞的生長[3]。由此猜測：米非司酮很可能對(duì)惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤的化療具有增效作用，本次研究就針對(duì)此問題選取2010年1月—2013年8月我院婦科收治的82例惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤的患者進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時(shí)期我院婦科收治的82例惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤患者(均初次確診為惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤)，經(jīng)病史詢問、臨床表現(xiàn)、血清HCG水平及影像學(xué)照影，手術(shù)生理組織學(xué)均確診為初次惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤，不患有其他惡性腫瘤疾病，無其他嚴(yán)重危及生命疾病，統(tǒng)一簽署自愿參與研究協(xié)議[3]。排除非初次確診為惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤者，中途退出或其他違背研究要求者，不簽署自愿協(xié)議書者[4]。隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各41例，實(shí)驗(yàn)組年齡23～43(31.4±6.5)歲；依照TNM分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期15例，Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。對(duì)照組年齡24～45(32.2±7.6)歲，依照TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例，Ⅳ期7例。2組間年齡及TNM分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者治療開始進(jìn)行卡鉑(100 mg/d)聯(lián)合甲氨蝶呤(18～20 mg/d)靜脈注射，5 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療5 d后停止用藥，3周后開始為患者每天靜脈注射2 mg長春新堿，1周為1個(gè)療程，每完成1個(gè)療程間隔7 d后再開始下一個(gè)，依次循環(huán)。在此基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組患者給予配合化療期間的米非司酮25 mg/d，于清晨空腹口服。化療過程中，每周進(jìn)行定期復(fù)檢，主要檢查患者的肝腎功能指標(biāo)、尿常規(guī)、血清HCG水平，并進(jìn)行CT/MR及X射線等影像學(xué)檢測。

1.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]完全緩解(CR)：臨床癥狀完全或基本消失，尿HCG水平及宮腔肌跳完全恢復(fù)常態(tài)，化療2個(gè)療程后痊愈；部分緩解(PR)：臨床癥狀有明顯改善，尿HCG水平及宮腔肌跳有改善但未恢復(fù)常態(tài)；病情穩(wěn)定(SD):化療后患者病情并無減輕也無加重；病情惡化(PD)：化療后患者病情較化療前惡化加重。以CR患者與PR患者例數(shù)之和為總有效例數(shù)。

1.4不良反應(yīng) 包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉6種，依照WHO制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定為輕、重度[6]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究中的數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以百分率表示，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組化療效果比較 實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯比對(duì)照組高(P<0.05)，見表1。

表1 2組化療效果比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組不良反應(yīng)情況比較 2組貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉輕度率與重度率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；實(shí)驗(yàn)組總不良反應(yīng)率為73%，對(duì)照組總不良反應(yīng)率為85%，2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組不良反應(yīng)情況比較 例(%)

3 討 論

滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤是一種發(fā)病率較低的婦科腫瘤疾病，主要分為良性和惡性2種。其中惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤主要是指絨毛癌變，嚴(yán)重影響患者的正常生活且預(yù)后較差，致死率較高，因此對(duì)惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤的治療是臨床研究的一大重要課題。當(dāng)前臨床常使用化療方法治療惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤，其效果相對(duì)其他治療方法更可靠，但會(huì)引發(fā)較大的毒副作用[7]，所以選取合理的化療方案，在起到最佳療效的同時(shí)最大程度降低不良反應(yīng)，是有效遏制惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤病情惡化的關(guān)鍵。

臨床常見的惡性腫瘤化療方法大體可分為單種藥物與多種藥物化療2種。常用于惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤化療的藥物主要有卡鉑、甲氨蝶呤以及長春新堿等[8]，其中甲氨蝶呤單獨(dú)用于化療的概率也較大，但甲胺蝶呤單獨(dú)用于惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤化療的毒副作用非常嚴(yán)重，即使化療有效，但患者最終還會(huì)因?yàn)槎靖弊饔弥虏〗K走向死亡。對(duì)此臨床提倡藥物聯(lián)合化療方法用于降低化療毒性。本次研究中就使用了卡鉑、甲氨蝶呤以及長春新堿3種藥物聯(lián)合，結(jié)果證實(shí)貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉幾項(xiàng)的重度反應(yīng)率較低，總體來說藥物聯(lián)合化療在不良反應(yīng)率的降低上起到了一定的作用。

本次研究中實(shí)驗(yàn)組患者在接受化療的同時(shí)口服米非司酮片，總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，由此可見：米非司酮在卡鉑、甲氨蝶呤及長春新堿三者聯(lián)合化療惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤的效果中具有增強(qiáng)作用。據(jù)之前文獻(xiàn)研究報(bào)道：米非司酮主要通過作用于腫瘤細(xì)胞中p-糖蛋白發(fā)揮對(duì)藥物化療惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤起到增效作用[9]。而p-糖蛋白為腫瘤組織中阻擋化療藥物進(jìn)入腫瘤的關(guān)鍵物質(zhì)，p-糖蛋白主要經(jīng)過外流泵的壓力將化療時(shí)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的藥物壓出體外，從而使作用機(jī)制不同、化學(xué)結(jié)構(gòu)相異的各種藥物間產(chǎn)生交叉耐受，以降低藥物對(duì)腫瘤的化療療效。由此，尋找一種毒副作用少，在對(duì)惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤化療的過程中，能夠抑制p-糖蛋白發(fā)揮外泵化療藥物作用的藥物，是有效促進(jìn)惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞化療效果的途徑。這種藥物對(duì)于化療的增效作用可從兩方面著手：一方面該藥物能夠抑制p-糖蛋白對(duì)化療藥物的外泵作用，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度，抑制腫瘤毒性藥物的外排，從而有效發(fā)揮毒性作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡；另一方面該藥物以p-糖蛋白對(duì)藥物外泵為優(yōu)勢，將mdr1基因植入完好的骨髓細(xì)胞，促進(jìn)并保護(hù)機(jī)體的造血能力，在此基礎(chǔ)上加大化療藥物的使用劑量，以保證惡性腫瘤細(xì)胞中能達(dá)到有效發(fā)揮毒性作用的劑量。環(huán)包霉素A、奎尼丁以及米非司酮等多種藥物均有逆轉(zhuǎn)p-糖蛋白所介導(dǎo)的化療藥物耐受性作用。

近年隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，米非司酮的臨床作用不斷被擴(kuò)大，當(dāng)前米非司酮主要用于緊急避孕及藥物流產(chǎn)領(lǐng)域，除此之外，該藥物還有抗癌作用[8]。米非司酮能夠競爭機(jī)體內(nèi)的孕酮抗體，降低孕酮與抗體結(jié)合的機(jī)會(huì)，從而產(chǎn)生抵抗孕激素的作用，另兼并發(fā)揮類似糖皮質(zhì)激素的作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，抑制癌變的擴(kuò)散與惡化，而對(duì)于米非司酮能夠影響p-糖蛋白介導(dǎo)化療藥物耐受作用的相關(guān)研究在我國尚少，但米非司酮能夠降低惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤細(xì)胞中p-糖蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長與分裂周期，作用機(jī)制為通過抵抗細(xì)胞DNA的復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞的分裂無法由G0/G1期向S及G2/M期前進(jìn)而停滯以實(shí)現(xiàn)抑制作用，于是由此猜想米非司酮除了可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制也可能對(duì)mdr1基因的表達(dá)發(fā)揮作用，證明米非司酮能夠影響p-糖蛋白表達(dá)，增效惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤的化療作用，恰好符合本次研究結(jié)果。

研究證實(shí)，米非司酮除對(duì)惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤化療有增效作用外，還對(duì)不良反應(yīng)有影響[9]。本次研究依照WHO規(guī)定的惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤化療的不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、口腔潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉六種不良反應(yīng)情況進(jìn)行了觀察，結(jié)果2組在各種不良反應(yīng)的輕度率、重度率及6種不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組均以貧血不良現(xiàn)象表現(xiàn)最多，以腹瀉不良現(xiàn)象出現(xiàn)最少。實(shí)驗(yàn)組總不良反應(yīng)比對(duì)照組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，由此可見：米非司酮用于惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤化療對(duì)不良反應(yīng)率有降低作用，但降低效果不顯著。

綜上所述，米非司酮輔助惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞的化療能夠明顯提升治療效果，但對(duì)不良反應(yīng)率降低作用不顯著，總觀來看，值得臨床推廣應(yīng)用。

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1008-8849(2015)02-0172-03

2014-01-15