霍世寅，劉永恒，黃明智，黎健南

(1. 廣東醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院，廣東 中山 528400；2. 廣東醫(yī)學(xué)院,廣東 湛江 524000)

降鈣素對高轉(zhuǎn)運(yùn)性腎性骨病及心血管異位鈣化的治療作用

霍世寅1，劉永恒1，黃明智1，黎健南2

(1. 廣東醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院，廣東 中山 528400；2. 廣東醫(yī)學(xué)院,廣東 湛江 524000)

目的 探討降鈣素對于高轉(zhuǎn)運(yùn)性腎性骨病及心血管異位鈣化的治療作用。方法 將40例行維持性血液透析治療伴有腎性骨病癥狀的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組及對照組。對照組采用活性維生素D3口服治療，實(shí)驗(yàn)組在活性維生素D3治療基礎(chǔ)上聯(lián)合降鈣素肌注，療程3個(gè)月。治療結(jié)束后應(yīng)用雙能X射線骨密度儀測量2組股骨頸骨密度值；治療前后治療前后應(yīng)用全自動生化分析儀檢測血鈣、血磷、血甲狀旁腺激素水平,使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測Ⅰ型膠原N-端前肽、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽、胎球蛋白A值。結(jié)果 治療后，實(shí)驗(yàn)組的鈣化評分、Ⅰ型膠原N-端前肽、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽較對照組下降更為明顯(P<0.05)，股骨頭骨密度顯著提高(P<0.05)；2組治療后血鈣、血磷、胎球蛋白A值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 降鈣素聯(lián)合活性維生素D治療可明顯改善腎性骨病患者骨質(zhì)代謝，對轉(zhuǎn)移性鈣化具有一定的抑制作用，但效果尚未明確。

降鈣素；腎性骨??；心血管異位鈣化

腎性骨病是慢性腎臟疾病(CKD)的常見并發(fā)癥，在CKD早期即可發(fā)生，而終末期腎臟疾病透析患者腎性骨病的發(fā)病率幾乎為100%[1]。據(jù)國外統(tǒng)計(jì)，約有60%維持性透析患者表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)化性腎性骨病[2]。目前臨床上常規(guī)使用活性維生素D3和補(bǔ)鈣治療，但治療過程中高鈣高磷血癥、心血管異位鈣化等并發(fā)癥日益增多，導(dǎo)致血液透析患者的血管性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。降鈣素具有降低血鈣水平，使破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)入不活動狀態(tài)，抑制骨質(zhì)的溶解破壞，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成新的骨組織，達(dá)到將鈣儲存于骨中的作用[3]。本研究探討了降鈣素對于高轉(zhuǎn)運(yùn)性腎性骨病及心血管異位鈣化的治療作用，旨在為臨床治療高轉(zhuǎn)運(yùn)性腎性骨病及防治心血管鈣化提供新思路。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2007年6月—2012年6月在廣東醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科就診的行維持性血液透析治療患者40例，均符合腎衰竭尿毒癥期診斷標(biāo)準(zhǔn)，腎小球?yàn)V過率<10 mL/min，血肌酐>707 μmol/L，尿素氮28.6 mmol/L以上，需要長期行維持性血液透析治療。均符合腎性骨病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即具備以下任何1條：①有明顯全身骨骼疼痛或任何部位骨骼劇烈壓痛；②成人軟骨病或佝僂病表現(xiàn)；③X射線可見骨質(zhì)疏松、纖維性骨炎、軟骨病征象及骨質(zhì)硬化等改變；④甲狀旁腺激素水平大于正常數(shù)值5倍以上。排除年齡<14歲、>70歲者，嚴(yán)重的心肺功能異常、不能耐受試驗(yàn)者，柯興病、阿狄森病、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤、胃腸吸收障礙綜合征等其他病因病引起的骨病者。隨機(jī)分為2組：對照組男12例，女8例；年齡21～65(47.8±10.50)歲；原發(fā)性腎炎9例，多囊腎3例，糖尿病腎病8例；透析時(shí)間(4.20±1.67)個(gè)月；鈣離子水平(2.25±0.24)mmol/L，磷離子水平(2.44±0.48)mmol/L，PTH(214.76±85.18)pg/L。實(shí)驗(yàn)組男11例，女9例；年齡23～68(47.30±11.62)歲；原發(fā)性腎炎9例，多囊腎4例，糖尿病腎病7例；透析時(shí)間(3.85±1.60)個(gè)月；鈣離子水平(2.26±0.24)mmol/L，磷離子水平(2.64±0.53)mmol/L，PTH(223.59±86.29)pg/L。2組患者治年齡、性別、透析時(shí)間、鈣磷離子水平、PTH水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。實(shí)驗(yàn)前1個(gè)月為洗脫期，停用一切維生素D制劑及補(bǔ)鈣降磷治療。

1.2治療方法 2組患者均給予血液透析2～3次/周，血液透析濾過2次/月，使用碳酸氫鹽透析液，透析液鈣濃度1.5 mmol/L，透析液流量為500 mL/min，血流量200～250 mL/min，透析時(shí)間4 h，均使用低分子肝素抗凝。常規(guī)口服碳酸鈣片2～3 g/d，活性維生素D3(羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J2005021，0.25 μg/粒)0.25 μg/d，并根據(jù)血清鈣、磷監(jiān)測結(jié)果隨時(shí)調(diào)整劑量；實(shí)驗(yàn)組同時(shí)給予降鈣素注射液(密蓋息，Povartis Pharma Schwei AG，Switzerlang，批號S0261，1 mL∶50 IU)50 IU肌肉注射，前2周每日1次，第3，4周隔日1次，后每周2次，3個(gè)月后療程結(jié)束。

1.3檢測指標(biāo) ①治療前后應(yīng)用雙能X射線骨密度儀測量股骨頸骨密度值，應(yīng)用全自動生化分析儀檢測血鈣、血磷、血PTH水平，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測Ⅰ型膠原N-端前肽、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽、胎球蛋白A值。②攝腰椎側(cè)位、骨盆和雙手X射線片，了解腹主動脈、髂動脈、股動脈、橈動脈和雙手動脈鈣化情況，參照Adrag?o等[4]的方法進(jìn)行鈣化評分。兩條線將骨盆X射線平片分成4部分，水平線位于股骨頭一切面，垂直線位于脊柱位置；雙手正位片共分為4部分，先以雙手各作為一部分，再以掌骨上方做水平線進(jìn)行分隔；上腹部和下腹部以平L2、L3椎間隙分界。將上述部位劃分為10個(gè)評分部位，每個(gè)部位有無鈣化即為0或1分，最后鈣化積分為0～10分。其中1～3分為輕度鈣化，4～6分為中度鈣化，7～10分為重度鈣化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用方差分析，非正態(tài)方差不齊用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用2檢驗(yàn)，等級資料采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法(秩和檢驗(yàn))。相關(guān)性采用多元素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1治療前后各觀察指標(biāo)檢測結(jié)果比較 2組治療前血鈣、血磷、胎球蛋白A、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽、Ⅰ型膠原N端前肽、鈣化評分、股骨脛密度、PTH比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療后，實(shí)驗(yàn)組的鈣化評分、Ⅰ型膠原N端前肽、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽、PTH較對照組下降更為明顯(P均<0.05)，股骨頭骨密度顯著提高(P<0.05)；2組治療后血鈣、血磷、胎球蛋白A值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過程中2組均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

表1 2組治療前后骨代謝各參數(shù)比較

注：①與本組治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腎性骨病的發(fā)病機(jī)制已基本闡述清楚。但最近研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病并發(fā)礦物質(zhì)和骨代謝異常會引起全身性的血管鈣化，導(dǎo)致心血管事件高發(fā)，對患者預(yù)后及生命有嚴(yán)重影響。慢性腎病患者在骨鈣化障礙的同時(shí)發(fā)生血管鈣化，是機(jī)體促進(jìn)鈣化和抑制鈣化的病理生理機(jī)制失衡的表現(xiàn)。因此認(rèn)為腎性骨病要按照全身性疾病對待，并提出慢性腎臟疾病礦物質(zhì)及骨代謝紊亂(CKD-mineraland bone disorder，CKD-MBD)的概念[5]。既往實(shí)驗(yàn)已經(jīng)充分證實(shí)維生素D缺乏引起的甲狀旁腺功能亢進(jìn)與心血管事件和病死率相關(guān)[6]。故活性維生素D一直作為腎性骨病的主要治療藥物，但是在臨床的治療過程中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)其不可避免產(chǎn)生惡化高血鈣和高血磷等不良反應(yīng)，反使其成為血管鈣化的促進(jìn)因素[7]。由此可見,單純使用活動維生素D不能同時(shí)很好解決患者腎病骨病及異位鈣化的問題。尋求一種可以抑制PTH活性，增加骨鈣沉積，同時(shí)避免血管轉(zhuǎn)移性鈣化的藥物成為腎臟內(nèi)科領(lǐng)域急需解決的問題。

降鈣素是內(nèi)分泌科近年常用藥物，其在原發(fā)性及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。其生理作用可歸納為：①降低血鈣，抑制骨鈣釋放入血液和細(xì)胞外液，隨著血鈣繼續(xù)進(jìn)入骨內(nèi)，終致血鈣降低。②抑制骨吸收，其直接與破骨細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合，刺激cAMP產(chǎn)生，并激活蛋白激酶，可在短時(shí)間內(nèi)抑制破骨細(xì)胞活性，長時(shí)間則能抑制破骨細(xì)胞增生，減少其數(shù)量，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換。③調(diào)節(jié)鈣磷水平，降鈣素能抑制腎臟近曲小管對鈣、磷的重吸收，增加尿鈣、磷排泄，抑制腸鈣的吸收，降低血鈣、磷水平。④止痛作用[8]。從藥理上分析，降鈣素是治療高轉(zhuǎn)運(yùn)性腎性骨病最適宜藥物，但目前在腎性骨病治療方面國內(nèi)外報(bào)道均比較少，且欠缺成熟的治療經(jīng)驗(yàn)。

人胎球蛋白A是近年發(fā)現(xiàn)的主要的系統(tǒng)鈣化抑制物。其廣泛大量地存在于細(xì)胞外液，是一重要的循環(huán)鈣化抑制劑，在血液中能與基質(zhì)G1a蛋白(MGP)和鈣、磷形成復(fù)合體[9]，抑制磷灰石前體礦物質(zhì)的形成和沉積[5]?；A(chǔ)研究證實(shí)，小鼠被敲除人胎球蛋白A基因后表現(xiàn)出明顯的軟組織及血管鈣化[10]。腎衰竭透析患者普遍存在血管鈣化，而臨床證據(jù)顯示慢性腎衰竭患者血人胎球蛋白A水平降低，故得出低人胎球蛋白A水平與心血管病死率、全因病死率相關(guān)的結(jié)論[11]。因此有學(xué)者認(rèn)為人胎球蛋白A對慢性腎臟疾病患者異位鈣化有一定的提示、預(yù)知作用(目前尚未達(dá)成共識)，提示人胎球蛋白A可以作為觀察代謝綜合征血管鈣化、腎臟移植后軟組織的鈣化、血管和心臟瓣膜的鈣化、動脈粥樣硬化等的生物學(xué)指標(biāo)[12-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組治療后的鈣化評分和骨形成標(biāo)志物較對照組下降更明顯，股骨頭骨密度顯著提高，提示降鈣素治療高轉(zhuǎn)運(yùn)性腎性骨病的臨床效果顯著。本研究還發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組治療后的血鈣、血磷有所下降，但2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國內(nèi)有關(guān)報(bào)道結(jié)果有差別[15]，可能是樣本量限制了結(jié)果的準(zhǔn)確性，還需要進(jìn)一步研究。另外實(shí)驗(yàn)組人胎球蛋白A值有所升高，提示降鈣素對抑制心血管轉(zhuǎn)移性鈣化作用有潛在的開發(fā)前景，若能日后延長觀察時(shí)間及增加觀察例數(shù)很可能得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。本研究尚未對高轉(zhuǎn)運(yùn)性腎性骨病與心血管異位鈣化進(jìn)行相關(guān)性分析，希望進(jìn)一步完善相關(guān)分析。

綜上所述，降鈣素聯(lián)合活性維生素D治療可明顯改善腎性骨病患者骨質(zhì)代謝，對轉(zhuǎn)移性鈣化具有一定的抑制作用，但效果尚未明確，有待進(jìn)一步隨訪研究。

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Effects of calcitonin on high transport renal osteodystrophy and cardiovascular ectopic calcification

HUO Shiyin1, LIU Yongheng1, HUANG Mingzhi1, LI Jiannan2

(1.Zhongshan Hospital of Guangdong Medical College, Zhongshan 528400, Guangdong, China; 2.Guangdong Medical College, Zhanjian 524000, Guangdong, China)

Objective It is to investigate the effects of calcitonin on high transport renal osteodystrophy and cardiovascular ectopic calcification. Methods 40 patients with symptoms of renal osteodystrophy treated with maintenance hemodialysis were randomly divided into experimental group and control group. The control group was treated with active vitamin D3by oral administration, the experimental group was treated with calcitonin by intramuscular administration on the basis of treatment with active vitamin D3. Both the treatment courses were 3 months. After treatment dual energy X-ray absorptiometry was used to measure femoral neck BMD values in both groups, automaticbiochemical analyzer was used to determine the levels of blood calcium, phosphorus and parathormone, enzyme linked immunosorbent assay was used to detect PIPN, CTX, AHSG before and after after treatment. Results After treatment, calcification scores, the levels of PIPN and CTX were more lower while the bone density of femoral head was more higher in experimental group than that of the control group(P<0.05), there was no significant difference in serum calcium, phosphorus, AHSG between both groups after treatment(P>0.05). Conclusion Calcitonin combined with active vitamin D can significantly improve bone metabolism in the patients with renal osteodystrophy; and has some inhibiting effect on metastatic calcification, but the effect is not yet clear.

calcitonin; renal osteodystrophy; cardiovascular calcification

霍世寅，男，副主任醫(yī)師，副教授，從事腎臟疾病的研究工作。

廣東省中山市醫(yī)學(xué)科研基金重點(diǎn)項(xiàng)目(20131A050007)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.010

R681

A

1008-8849(2015)02-0146-03

2014-07-20