王 俊，楊新斌(.陜西省商南縣醫(yī)院內(nèi)科 76300；.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科,西安 7003)

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·論 著·

沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床療效分析

王 俊1，楊新斌2
(1.陜西省商南縣醫(yī)院內(nèi)科 726300；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科,西安 710032)

目的 通過對比沙利度胺與潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效，探討沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療效果。方法 選取風(fēng)濕免疫科收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者56例，分為兩組，其中對照組28例，予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺常規(guī)治療；試驗(yàn)組28例，單予沙利度胺治療。治療結(jié)束后，對比治療前后紅斑狼瘡患者皮疹情況、血常規(guī)、腎功能及免疫指標(biāo)。結(jié)果 (1)治療后兩組患者皮疹均得到消退，對比臨床療效，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組，且試驗(yàn)組患者的皮疹消失時間比對照組明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)治療后試驗(yàn)組白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白水平均較對照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)治療后兩組患者腎臟功能均改善，且試驗(yàn)組尿蛋白較對照組下降，血漿清蛋白試驗(yàn)組較對照組明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)治療后，試驗(yàn)組較對照組ANA滴度及抗ds-DNA抗體下降明顯，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 沙利度胺能夠明顯改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮疹病情，修復(fù)腎臟損傷，糾正貧血等血液疾病，通過有效清除免疫反應(yīng)細(xì)胞來修復(fù)自身免疫耐受，治療效果顯著，值得臨床推廣。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 沙利度胺； 環(huán)磷酰胺

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic erythematosus lupus,SLE)是一種人體自身免疫性疾病，臨床上多以彌漫性免疫炎癥發(fā)生于結(jié)締組織為主[1]。該病與患者的多個組織器官聯(lián)系密切，臨床表現(xiàn)較多，其中以損傷患者腎臟為主,同時亦可見并發(fā)神經(jīng)病變、血液學(xué)疾病及免疫學(xué)異常。病程遷延反復(fù),好發(fā)于15～50歲女性,男女比率為1.7∶9[2]。常規(guī)治療以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，但臨床研究顯示治療效果往往不佳。近年來不少研究表明，臨床上使用沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，通常情況下可達(dá)到較好的治療效果，并能夠改善各個系統(tǒng)臟器功能。但一直以來沙利度胺被作為二線或三線藥物治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡[3]。為了明確沙利度胺治療效果，作者通過對比觀察沙利度胺與潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效，探討沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2009～2012年于陜西省商南縣醫(yī)院因患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡而入院進(jìn)行治療的患者中選取56例，分為試驗(yàn)組和對照組，每組28例。試驗(yàn)組中男10例、女18例，平均(34.5±7.8)歲；對照組中男7例、女21例，平均(32.6±4.5)歲。選取的患者患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡至少2個月以上，且不超過3年。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在進(jìn)行試驗(yàn)之前，征求患者本人意愿，需自愿參與并簽署知情同意書方可進(jìn)行試驗(yàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2003年系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南[3]：(1)頰部紅斑，(2)盤狀紅斑，(3)光過敏，(4)口腔潰瘍，(5)關(guān)節(jié)炎，(6)漿膜炎，(7)腎臟病變，(8)神經(jīng)病變，(9)血液學(xué)疾病，(10)免疫學(xué)異常，(11)抗核抗體陽性?；颊呔哂?1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中4項(xiàng)或更多項(xiàng)、相繼或同時出現(xiàn)，即可確診。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有重癥肝膽及腎臟疾病患者；患有惡性腫瘤患者；患有神經(jīng)性系統(tǒng)病癥以至無法配合完成試驗(yàn)或影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的患者。

1.4 治療方法 對照組給予潑尼松(武漢欣欣佳麗生物科技有限公司)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(山西振東泰盛制藥有限公司)治療，予潑尼松1 mg/kg每天一次口服治療，最大劑量不超過60 mg/d，連續(xù)治療4周后給予規(guī)律減量，每周減2.5 mg，減至10 mg/d維持治療,環(huán)磷酰胺按750 mg·m-2連用4周后減量至每周400 mg靜脈注射或100 mg每周口服治療。試驗(yàn)組給予口服沙利度胺片(江蘇省常州制藥有限公司)，初始劑量予100～150 mg/d,2周后根據(jù)療效酌情減量到75～100 mg/d,1個月后減量到50～75 mg/d,維持量12.5～25 mg/d，療程12個月。治療過程中觀察皮疹消退情況及消退時間比較，治療8個月后比較兩組血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)、腎臟功能、免疫學(xué)指標(biāo)。注意事項(xiàng)：在服藥治療期間，盡量使患者遠(yuǎn)離辛辣生冷等刺激性食品，嚴(yán)禁煙酒，盡可能使患者心情保持平穩(wěn)。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.5.1 紅斑及皮疹消退[4]有效：皮疹面積消退50%及以上，各項(xiàng)理化檢查指標(biāo)好轉(zhuǎn)。無效：皮疹面積消退小于50%，或各項(xiàng)理化指標(biāo)檢查無明顯變化。

1.5.2 血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo) 觀察治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)，血紅蛋白的指標(biāo)變化情況。

1.5.3 腎功能情況 尿常規(guī)中紅細(xì)胞、24 h尿蛋白以及血漿清蛋白改變情況。

1.5.4 免疫系統(tǒng)情況 測試ANA滴度及抗ds-DNA抗體兩項(xiàng)，ANA滴度應(yīng)用間接免疫熒光法，測試1∶100、1∶320、1∶1 000及1∶3 200滴度。抗ds-DNA抗體采用金標(biāo)免疫熒光法，測定1∶2、1∶4、1∶8及1∶16滴度。實(shí)驗(yàn)室參照的標(biāo)準(zhǔn)是LRR標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 皮疹恢復(fù)情況比較 兩組患者在接受治療后皮疹均有明顯改善，且試驗(yàn)組患者改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在皮疹改善時間方面，治療組明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療后試驗(yàn)組血常規(guī)有所改善，與對照組比較，試驗(yàn)組白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)均得到明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在貧血方面進(jìn)行比較，試驗(yàn)組改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 治療后兩組患者皮疹恢復(fù)比較情況

注：與對照組比較，△P<0.05。

表2 治療前后兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較情況±s)

注：與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 腎功能情況比較 治療后兩組尿紅細(xì)胞情況均有所改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組在尿蛋白與血漿清蛋白改善方面進(jìn)行比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組患者腎功能比較情況(n=28，±s)

注：與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.4 免疫系統(tǒng)情況 治療結(jié)束后兩組ANA滴度陽性率均有所降低，與對照組相比，試驗(yàn)組患者相關(guān)指標(biāo)下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后試驗(yàn)組抗-dsDNA抗體滴度陽性率較對照組物降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后兩組患者免疫系統(tǒng)情況(n=28，%)

注：與對照組比較，△P<0.05。

3 討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種常見的自身免疫性疾病,幾乎均累及腎臟,稱為狼瘡性腎炎(LN),臨床依據(jù)受累器官的部位和程度決定疾病的嚴(yán)重性[5]。輕型患者僅表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹，重癥患者表現(xiàn)出腦受累病變，腎臟病變，常合并肺部或其他部位感染，高血壓及糖尿病等則往往使病情加重。當(dāng)前治療主要以盡早采取措施為主，在首次治療時期，盡可能徹底治愈該疾病，避免再次病發(fā)，根據(jù)個人具體病情擬定治療方案以及治療藥物劑量，嚴(yán)格檢測患者對服用藥物的反應(yīng)，在患者接受治療過程中保持對其進(jìn)行本病的教育，消除心理壓力，增加臨床療效，提高患者的生活質(zhì)量[6]。針對輕型系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物為抗瘧藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素，若臨床有需要，可以予以患者免疫抑制藥；對病情嚴(yán)重者可以予以糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制藥[7]，例如：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等?；颊邔κ褂锰瞧べ|(zhì)激素會出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，例如血糖、血脂突然增高，出現(xiàn)感染、高血壓、潰瘍和骨質(zhì)疏松等。免疫抑制藥對系統(tǒng)性紅斑狼瘡明顯的治療作用，能夠控制紅斑及皮疹數(shù)量，減少激素應(yīng)用劑量。但是在有良好療效的同時，不可避免的不良反應(yīng)也給患者造成一定的困擾，以骨髓抑制為主(當(dāng)機(jī)體內(nèi)的白細(xì)胞水平下降時，患者會出現(xiàn)肝損害、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、性腺抑制等)。

沙利度胺屬于谷氨酸衍生物，是通過人工合成的一種口服藥物。常規(guī)使用25～400mg/d，以100～200mg/d開始酌情增加，可根據(jù)臨時需要適當(dāng)增加用量，用藥2.9～5.7h后藥物濃度為峰值。在患者治療起效后可適當(dāng)減少藥量，且在治療后需長期服用低劑量的沙利度胺以防止復(fù)發(fā)[8]。1956年，在德國，沙利度胺被當(dāng)作鎮(zhèn)靜劑投入使用，但并未作為處方藥出現(xiàn)[9]。1965年，以色列皮膚病學(xué)家在選取沙利度胺對麻風(fēng)病進(jìn)行治療時，意外發(fā)現(xiàn)沙利度胺對皮膚麻風(fēng)癥狀有明顯改善治療的功能[10]，并通過這次意外發(fā)現(xiàn)，吸引了更多對于沙利度胺的關(guān)注。在1997年進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明沙利度胺對系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有確切的療效，并在發(fā)表聲明后被接下來的200項(xiàng)研究證實(shí)。Coelho報道，沙利度胺對于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有顯著的療效，大多數(shù)患者均可得到有效治療，在用于治療各種類型的皮膚紅斑狼瘡，99%患者可取得完全或部分緩解，在2006年開始正式允許治療多發(fā)性骨髓瘤[11]。此后，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為沙利度胺并無毒性，且正式地投入針對皮膚病的治療[12]，并逐漸應(yīng)用于其他系統(tǒng)的疾病。本研究證實(shí)，經(jīng)沙利度胺治療皮疹病情均有所改善，試驗(yàn)組皮疹癥狀改善明顯，且治療組皮疹消退時間明顯縮短，說明沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀改善明顯。沙利度胺治療組白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)以及血小板計(jì)數(shù)均得到明顯提高，貧血病情明顯改善，且治療后尿紅細(xì)胞情況有所改善，24h尿蛋白明顯降低及血漿清蛋白得到明顯改善，說明沙利度胺在改善貧血，糾正血液疾病的同時，能夠恢復(fù)損傷的腎臟系統(tǒng)。試驗(yàn)亦證明，經(jīng)沙利度胺治療可降低ANA滴度陽性率及抗-dsDNA抗體滴度陽性率，證實(shí)沙利度胺可有效清除免疫反應(yīng)細(xì)胞來修復(fù)自身免疫耐受。

綜上所述，沙利度胺能夠明顯改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮疹病情，修復(fù)損傷腎組織，治療狼瘡性腎炎，糾正貧血等血液疾病，通過有效清除免疫反應(yīng)細(xì)胞來修復(fù)自身免疫耐受，治療效果顯著，值得臨床推廣。

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Analysis of clinical efficacy of thalidomide in treatment of systemic lupus erythematosus

WANGJun1,YANGXin-bin2
(1.DepartmentofInternalMedicine,ShangnanCountyHospital,Shangnan,Shaanxi726300,China; 2.DepartmentofRespiratoryInternalMedicine,XijingHospitalofFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an,Shaanxi710032,China)

Objective To investigate the efficacy of thalidomide in treating systemic lupus erythematosus(SLE) by comparing the clinical effects between thalidomide and prednisone combined with cyclophosphamide for treating SLE.Methods 56 patients with SLE in the rheumatism and immunology department of our hospital were selected and randomly divided into two groups.28 cases in the control group were treated with the conventional therapy of glucocorticoid combined with cyclophosphamide,while 28 cases in the experimental group were given only the thalidomide treatment.After treatment,the skin rash situation,blood routine,renal function and immune indexes were compared between before and after treatment in the two groups.Results (1)After the treatment,the skin rashes in the two groups were disappeared,but the effect in the experimental group was significantly superior to the control group,moreover the skin rash disappearance time in the experimental group was obviously decreased compared with the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).(2) The counts of white blood cell(WBC),platelets and lymphocytes and hemoglobin level after treatment in the experimental group were significantly increased compared with the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).(3)The renal function after treatment in the two groups was improved,moreover the urinary protein level in the experimental group was decreased compared with the control group and the serum albumin level was increased obviously,the differences were statistically significant(P<0.05).(4) The titer of ANA and anti-ds-DNA antibody level after treatment in the experimental group were decreased significantly,the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion Thalidomide can obviously improve the skin rash situation in SLE,repairs the renal injury,corrects anemia and other blood diseases,repairs the autoimmune tolerance by effectively removing immunoreactive cells,the treatment effect is remarkable,which is worth the clinical promotion.

systemic erythematosus lupus; erythematosus; thalidomide; cyclophosphamide

王俊，男，副主任醫(yī)師，本科，研究方向是老年病、腫瘤、腎病。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.22.033

A

1672-9455(2015)22-3378-03

2015-03-09

2015-09-22)