韓林華，劉　晨，王紅陽※，郭　霞

(1.河北聯(lián)合大學附屬開灤總醫(yī)院林西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 唐山 063103； 2.河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 唐山 063000)

老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者工作記憶與焦慮情緒及血漿低氧誘導因子1水平的研究

韓林華1，劉晨2，王紅陽2※，郭霞2

(1.河北聯(lián)合大學附屬開灤總醫(yī)院林西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 唐山 063103； 2.河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 唐山 063000)

摘要：目的了解老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者工作記憶與焦慮情緒狀況，探討兩者與血漿低氧誘導因子1(HIF-1)水平變化的關(guān)系。方法選取2010年6月至2013年6月河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院確診為老年OSAHS患者121例作為OSAHS組，另外選擇同期健康體檢的老年人(排除OSAHS疾病)120例為對照組。分別采用修訂的韋氏記憶量表(WMS-CR)、酶聯(lián)免疫吸附法及焦慮自評量表(SAS)對兩組患者的工作記憶情況、HIF-1水平及焦慮情況進行評價。結(jié)果OSAHS 組工作記憶各項評分、SAS評分低于對照組，血漿HIF-1水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；OSAHS組焦慮發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.01)；OSAHS組患者焦慮評分與WMS-CR 各項評分呈負相關(guān)，HIF-1水平與WMS-CR各評分呈負相關(guān)(P<0.05)；OSAHS患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)與WMS-CR各項評分呈負相關(guān)，與血漿HIF-1水平呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論OSAHS患者可使工作記憶受到損傷，產(chǎn)生焦慮情緒，伴有血清HIF-1水平的升高；OSAHS患者的工作記憶損傷與HIF-1水平和焦慮情緒相關(guān)。

關(guān)鍵詞：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；工作記憶；焦慮情緒；低氧誘導因子1

工作記憶主要是指暫時性的信息加工和存儲容量有限的記憶系統(tǒng)，對適應(yīng)不斷變化著的環(huán)境和接受不斷輸入的新信息極為重要，并且主要依賴大腦額葉的注意和集中能力[1-2]。研究顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)不僅會導致患者病理生理改變，有時甚至會導致神經(jīng)心理功能障礙和精神障礙，引發(fā)患者一些負面情緒，如疲乏、焦慮、易怒、抑郁等，但其機制尚未明確[3-4]。低氧誘導因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是一種在缺血/缺氧組織損傷中起重要作用的應(yīng)激蛋白，與大腦缺氧、缺血損傷以及老化有密切關(guān)系。臨床資料顯示，OSAHS可以使HIF-1水平改變[5]，但OSAHS的工作記憶、焦慮情緒與HIF-1的變化是否有關(guān)，研究尚少。本研究主要分析老年OSAHS 工作記憶情況與焦慮情緒及HIF-1的關(guān)系，旨在為老年OSAHS 患者的臨床防治提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取2010年6月至2013年6月河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院確診為的老年OSAHS患者121例，均符合OSAHS 診治指南2011年修訂版有關(guān)OSAHS的診斷標準[6]。其中男81例，女40例，年齡60～74歲，平均(68±3)歲；受教育時間10～16年，平均(13.3±1.2)年；血壓、血糖或血脂等異常72例。選擇同期健康體檢的老年人(排除OSAHS疾病)120例為對照組，其中男76例，女44例，年齡60～74歲，平均(67±3)歲；受教育時間10～16年，平均(12.2±1.1)年；血壓、血糖或血脂等異常67例。兩組患者均右利手。兩組受試者在性別、年齡一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標準納入標準：①患者知情同意；②年齡≥60歲，初中及以上文化程度，神志清楚；③患者均符合OSAHS 診治指南2011年修訂版有關(guān)OSAHS的診斷標準[6]；④近期無突發(fā)的較大生活事件(如失業(yè)、親人病故、重大的經(jīng)濟損失等)；⑤焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)≥50分為存在焦慮癥狀。排除標準：①酒精或藥物依賴者；②有精神疾病史或近3個月應(yīng)用過精神類藥物者；③患有其他精神疾病、感染性疾病、心腦血管疾病、既往明確診斷OSAHS引起的心腦血管疾病及肝腎疾病等重要臟器疾病，且近3個月無創(chuàng)傷及手術(shù)史；④癡呆家族史或診斷癡呆者；⑤有明顯影響認知測試的視聽力障礙者。

1.3研究方法

1.3.1工作記憶情況評測選用修訂的韋氏記憶量表(Wechsler memory scale-revised in China，WMS-RC)與工作記憶相關(guān)的測驗，包括故事理解、背數(shù)(順背、倒背和數(shù)字廣度)和積累分測驗。故事理解反映文字材料的加工處理能力，背數(shù)反映數(shù)字的處理能力，積累反映心智。每個分測驗粗分按WMS-RC手冊提供的相應(yīng)用表轉(zhuǎn)化成以10±3為均數(shù)的標準分，分數(shù)越高說明工作記憶越好。

1.3.2多導睡眠圖監(jiān)測所有受試者采用澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的多導睡眠儀進行夜間連續(xù)7 h的多導睡眠圖監(jiān)測監(jiān)測，次日分析并記錄睡眠監(jiān)測結(jié)果。根據(jù)2002年中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制訂的診治指南判定[7]呼吸暫停和低通氣(呼吸氣流停止超過10 s為呼吸暫停，呼吸氣流未停止但伴有血氧飽和度下降超過4%為低通氣)，計算睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)。按2003年制訂的OSAHS AHI標準分級[8]，根據(jù)AHI和最低血氧飽和度評估其嚴重程度。

1.3.3血漿HIF-1水平測定于睡眠監(jiān)測的次日清晨7：00-8：00抽取靜脈血標本3 mL，所采集的血液標本均置于不抗凝的無菌帶塞試管中，離心半徑13.5 cm,3000 r/min，離心10 min，分離出血清留做標本，保存于-20 ℃無菌密閉環(huán)境中，標本收集齊全后統(tǒng)一用酶聯(lián)免疫吸附法測定HIF-1水平。

1.3.4焦慮情緒評測SAS采用4級評分，主要評定癥狀出現(xiàn)的頻度，其標準為：“1”表示沒有或很少時間有；“2”表示有時有；“3”表示大部分時間有；“4”表示絕大部分或全部時間都有。20個條目中有l(wèi)5項是用負性詞陳述的，按上述l～4順序評分。計分標準為將20個項目的各個得分相加，即得粗分；對所有入選患者采用粗分乘以1.25以后取整數(shù)部份，就得到標準分，標準分≥50分為存在焦慮[9]。

2結(jié)果

2.1兩組受試者工作記憶情況比較OSAHS組工作記憶評分中聽故事、倒背、順背、數(shù)字廣度及積累測試評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

表1　兩組受試者工作記憶情況比較　±s，分)

OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

2.2兩組受試者HIF-1水平、SAS評分、焦慮發(fā)生情況比較OSAHS組HIF-1水平及SAS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；經(jīng)SAS評測后，OSAHS組焦慮情緒發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2　兩組受試者HIF-1水平、SAS評分、焦慮發(fā)生情況比較

HIF-1：低氧誘導因子1；SAS：焦慮自評量表；OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;a為χ2值，余為t值

2.3OSAHS患者AHI與WMS-CR各項評分及HIF-1水平相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,OSAHS患者AHI與WMS-CR各項評分呈負相關(guān)(P<0.05)，與HIF-1水平呈正相關(guān)(P<0.01)，見表3。

表3　OSAHS患者AHI與WMS-CR各項評分

OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；AHI：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)；WM5CR:韋氏記憶量表；HIF-1：低氧誘導因子1

2.4OSAHS患者SAS評分、HIF-1水平與WMS-CR各項評分的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，OSAHS患者SAS評分與WMS-CR各項評分呈負相關(guān)(P<0.05)；HIF-1水平與WMS-CR各評分呈負相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4　OSAHS患者SAS評分、HIF-1水平與

OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；SAS：焦慮自評量表；HIF-1：低氧誘導因子1；WMS-CR：韋氏記憶量表

3討論

本研究結(jié)果顯示，OSAHS可造成患者認知功能障礙及引起焦慮情緒，與國內(nèi)外研究結(jié)果基本一致[10-11]。工作記憶控制著人們在短時間內(nèi)對各種信息的保持、刷新以及各種信息之間的轉(zhuǎn)化。個體認知和情緒活動主要與額葉前皮質(zhì)、杏仁核、海馬和基底核等腦區(qū)有關(guān)，利用神經(jīng)影像學技術(shù)發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者大腦的多個部位和功能區(qū)活性下降，伴有結(jié)構(gòu)異常。動物實驗證實，OSAHS模式的反復低氧/復氧過程可造成腦組織結(jié)構(gòu)損傷，是患者工作記憶和情緒障礙的病理基礎(chǔ)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，OSAHS焦慮測試評分與WMS-CR各項評分呈負相關(guān)，提示患者異常情緒與工作記憶障礙的形成有關(guān)。羅躍嘉等[14]研究情緒對工作記憶影響的結(jié)果同樣表明，負性情緒條件下空間工作記憶任務(wù)引起的P300波幅減小，證實負性情緒與工作記憶有相同的神經(jīng)生理基礎(chǔ)，且會對工作記憶的正常工作有抑制作用。已有研究顯示，通過聆聽音樂、冥想練習等，刺激與情感、認知、情緒有關(guān)的腦區(qū)(額葉和楔前葉、海馬和海馬旁回)，可穩(wěn)定提高大腦的思維活動，對個體注意的警覺、定位、執(zhí)行控制有很好的調(diào)節(jié)作用[15]。因此，臨床工作中應(yīng)動態(tài)觀察患者情緒狀態(tài)的變化，以盡早采取一定的調(diào)節(jié)方式，一方面增加患者正性情緒、減少負性情緒的發(fā)生，另一方面可延緩或減輕患者工作記憶障礙的進展。

本研究結(jié)果顯示，OSAHS患者HIF-1水平顯著升高。HIF-1是一種維持氧平衡的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在低氧、缺血等刺激下，其表達水平升高，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄，促使機體產(chǎn)生一系列反應(yīng)。研究認為[16]，睡眠呼吸暫停模式間歇缺氧造成的反復缺氧后再復氧，可誘導機體HIF-1表達水平升高，持續(xù)升高的HIF-1則通過調(diào)控誘導型一氧化氮合酶水平，上調(diào)細胞內(nèi)p53水平，促進相關(guān)病理基因表達，引起細胞的凋亡，增加神經(jīng)毒性[14]。本研究結(jié)果顯示，OSAHS組中HIF-1水平與工作記憶各項評分有一定的相關(guān)性，提示HIF-1在OSAHS引起工作記憶損傷的病理過程中具有重要的意義。牛磊等[17]在血管性癡呆大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，中藥復方腦力蘇膠囊對認知的改善作用與調(diào)節(jié)海馬HIF-1α的水平有關(guān)。張酈君等[18]研究發(fā)現(xiàn)，兒童注意力缺陷多動障礙患兒血清HIF-1表達水平顯著高于正常對照組，且注意力缺陷障礙患兒智商及注意集中的一致性能力與血清HIF-1水平呈顯著負相關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果[17-18]有一定的相似性。

總之，OSAHS患者HIF-1水平增加與OSAHS工作記憶障礙及焦慮情緒形成有關(guān)，提示臨床上應(yīng)注意動態(tài)評測HIF-1的變化情況，有助于早期識別患者工作記憶障的發(fā)生。但本研究樣本量小、對產(chǎn)生的問題有待擴大樣本作進一步研究。

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《醫(yī)學綜述》榮獲“RCCSE中國核心學術(shù)期刊(A-)”

在第四屆《中國學術(shù)期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫(yī)學綜述》被評為“RCCSE中國核心學術(shù)期刊(A-)”。

The Association of Working Memory,Anxiety and HIF-1 in Elderly Patients with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea SyndromeHANLin-hua1，LIUChen2，WANGHong-yang2，GUOXia2.(1.DepartmentofRespiratoryInternalMedicine,LinxiHospitalofKailuanHospitalAffiliatedofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063103,China; 2.DepartmentofRespiratoryInternalMedicine,HospitalAffiliatedofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China)

Abstract:ObjectiveTo assess the anxiety and working memory function in elderly patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS) and to study their relationship with hypoxia-inducible factor-1(HIF-1).MethodsTotal of 121 patients with OSAHS admitted to the Affiliated Hospital of Hebei United University from Jun.2010 to Jun.2013 were included as OSAHS group,and 120 non-OSAHS patients as control group(exclusion of OSAHS) for the study.A set of Wechsler memory scale(WMS-CR),enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)and self-rating anxiety scale(SAS) were used to evaluate the working memory function,anxiety condition and the level of HIF-1 of the two groups.ResultsThe score of working memory,SAS score of OSAHS group were lower than the control group,while the level of HIF-1 was higher than the control group(P<0.01);the incidence rate of anxiety of OSAHS group was higher than the control group(P<0.01).There were significant negative correlation between the score of SAS and the each score of WMS-CR(P<0.05).There was significant negative correlation between the level of HIF-1 and WMS-CR scores(P<0.05).There were significant negative correlation between the AHI of OSAHS and each score of WMS-CR,and there was positive correlation between the AHI and the level of HIF-1(P<0.05).ConclusionPatients with OSAHS are prone to have working memory and mood impairments with higher plasma level of HIF-1.The working memory impairment has association with HIF-1 and anxiety.

Key words:Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Working memory; Anxiety； Hypoxia-inducible factor 1

收稿日期:2014-11-10修回日期：2015-03-13編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.067

中圖分類號：R563

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3245-03