邊可胤(綜述)，王　麗(審校)

(天津市口腔醫(yī)院兒科，天津 300041)

天然藥物用于牙周病治療的研究進(jìn)展

邊可胤※(綜述)，王麗(審校)

(天津市口腔醫(yī)院兒科，天津 300041)

摘要：牙周病是口腔疾病中的常見(jiàn)病、多發(fā)病，臨床常用的治療方法是機(jī)械潔治和刮治，雖能清除牙周袋內(nèi)的大部分細(xì)菌，但對(duì)于清除牙周組織內(nèi)部的致病菌及其毒性產(chǎn)物則有局限性，因此輔助藥物治療是必需的。治療牙周病的藥物主要是抗生素，但會(huì)破壞口腔中的菌群平衡。天然藥物不僅能抑制牙周病致病菌的生長(zhǎng)，維持口腔菌群平衡，而且無(wú)耐藥性，較小或無(wú)不良反應(yīng)，廉價(jià)易得，已成為國(guó)內(nèi)外近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：牙周病；天然藥物；抑菌治療

牙周病是一組由能夠引發(fā)自身牙周組織產(chǎn)生免疫炎癥反應(yīng)的特定革蘭陰性厭氧菌引起的感染性疾病。牙周病是失牙的主要原因，還可能成為感染病灶，引起或加劇某些全身性疾病(如動(dòng)脈硬化、心肌梗死、早產(chǎn)及低體質(zhì)量新生兒、糖尿病及呼吸道感染等)[1]。牙周病是世界范圍的常見(jiàn)病、多發(fā)病，患病率可高達(dá)90%[2]。目前用于牙周病治療的藥物主要是抗生素，長(zhǎng)期應(yīng)用此類藥物易產(chǎn)生耐藥性，破壞口腔的菌群平衡，使牙齒著色等[3]。天然藥物可抑制牙周病致病菌的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)齦下菌斑的生態(tài)平衡、降低細(xì)菌致病性，在治療牙周病方面卓有成效，現(xiàn)就天然藥物用于牙周病治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1牙周病主要致病菌

從牙周袋中可分離出的細(xì)菌有600多種，包括需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌，還有真菌、酵母菌、支原體和病毒[4]。正常情況下，這些細(xì)菌與宿主之間保持著一定的動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)微生物與宿主之間的平衡被打破就會(huì)引起牙周病。牙周病相關(guān)的主要致病菌有伴放線共聚菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、中間普氏菌等。伴放線共聚菌是侵襲性牙周炎的主要致病菌，文獻(xiàn)報(bào)道在局限性侵襲性牙周炎患者中伴放線共聚菌檢出率高達(dá)96.5%；牙齦卟啉單胞菌是從慢性牙周炎患者牙周袋中最常分離出的細(xì)菌，不僅能抵抗宿主的先天性免疫系統(tǒng)，還能分泌大量毒性因子，是研究牙周微生物學(xué)者的重點(diǎn)研究對(duì)象；具核梭桿菌是口腔壞疽性病變的主要病原菌，其檢出率隨牙周組織破壞的加重而提高；中間普氏菌與中重度牙齦炎、急性壞死性潰瘍性齦炎有關(guān)，為妊娠期齦炎的優(yōu)勢(shì)菌，對(duì)它的認(rèn)識(shí)目前還在進(jìn)一步研究中[5]。

2抗生素類藥物用于牙周病的治療

目前對(duì)于牙周病的治療以全身或局部應(yīng)用抗生素為主，包括青霉素類、四環(huán)素類、硝基咪唑類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素類藥物。但因抗生素可破壞口腔內(nèi)菌群平衡，因此不宜長(zhǎng)久使用，而且隨著臨床治療中抗生素的濫用，牙周厭氧菌對(duì)不同種類抗生素的耐藥性已產(chǎn)生，并且上升趨勢(shì)明顯。目前，抗厭氧菌類(如甲硝唑、替硝唑類)和廣譜抗生素類(如頭孢類藥物)藥物，已是口腔感染類疾病的常規(guī)用藥，有關(guān)甲硝唑耐藥菌株的產(chǎn)生早已有報(bào)道。牙周優(yōu)勢(shì)厭氧菌多屬于革蘭陰性無(wú)芽胞厭氧桿菌，對(duì)絕大多數(shù)為β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。Madinier 等[6]發(fā)現(xiàn)，50株伴放線嗜血桿菌臨床分離株中有72%對(duì)甲硝唑耐藥，微小消化鏈球菌和厭氧鏈球菌對(duì)甲硝唑和替硝唑有不同程度的耐藥。其他具有抗菌作用的藥物，如醋酸氯已定、乙醇或者含有此類物質(zhì)的藥物也具有預(yù)防和治療牙周病的作用，但同時(shí)它們具有使牙齒著色、細(xì)胞毒性等不良反應(yīng)，也不能長(zhǎng)期應(yīng)用。

3天然藥物用于牙周病的治療

我國(guó)中醫(yī)中藥有五千年的歷史，有豐富的應(yīng)用天然藥物治療病痛的經(jīng)驗(yàn)。采用天然藥物治療牙周病，主要是通過(guò)抑制致病菌的生長(zhǎng)，降低細(xì)菌致病性，調(diào)節(jié)齦下菌斑的生態(tài)平衡。由于化學(xué)合成藥物開(kāi)發(fā)的難度大、周期長(zhǎng)、不良反應(yīng)明顯，人們對(duì)從傳統(tǒng)天然藥物，特別是中草藥中尋找抗微生物感染的新藥越來(lái)越關(guān)注[7]。天然藥物以其相對(duì)較小或無(wú)不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，已成為國(guó)內(nèi)外近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。天然藥物不良反應(yīng)小、來(lái)源廣、價(jià)格低廉、較少出現(xiàn)耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，使其研究與開(kāi)發(fā)具備良好的前景[8]。目前用于牙周病治療研究較多的天然藥物主要有檸檬、五倍子、蜂膠、茶多酚、黃芩、厚樸等。

3.1檸檬檸檬是最具藥用價(jià)值的水果之一，柑橘屬植物的提取物具有廣泛的生物活性物質(zhì)，它富含維生素C、檸檬酸、蘋(píng)果酸、高量鈉元素和少量鉀元素，很早就是學(xué)者們的研究對(duì)象。檸檬提取物含有聚甲氧基黃酮、橙皮苷、柚皮苷、橘黃素等活性成分，體外試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，這些成分具有較強(qiáng)的抗炎活性、能抑制細(xì)菌(枯草芽孢桿菌、埃希菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、傷寒桿菌、沙門(mén)菌、痢疾志賀菌、產(chǎn)氣消化球菌、溶血鏈球菌和霍亂弧菌等)和病毒(單純性皰疹Ⅰ型病毒、副流感Ⅲ型病毒、脊髓灰質(zhì)炎Ⅰ型病毒、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒等)的生長(zhǎng)與繁殖，并且沒(méi)有器官蓄積性[9]。有報(bào)道，橙皮苷等成分具有抗癌、降低膽固醇、抑制血栓形成、防止黑色素形成等功效[10]。檸檬提取物對(duì)常見(jiàn)致齲菌(如變形鏈球菌、遠(yuǎn)緣鏈球菌、酵母菌、枯草桿菌、乳酸桿菌)有抑制作用，檸檬提取物可抑制牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、伴放線共聚菌、具核梭桿菌等牙周病致病菌的生長(zhǎng)，并可在不影響口腔微生態(tài)平衡的條件下，阻斷病原菌對(duì)牙面的黏附，防止牙菌斑的形成，具有預(yù)防牙周病生物膜形成的潛能[11-15]。對(duì)口腔內(nèi)致病菌僅僅有抑制其生長(zhǎng)、增殖及抗附著的作用，而不會(huì)影響口腔內(nèi)總的菌落數(shù)，從而有利于維持口腔環(huán)境的微生態(tài)平衡。國(guó)外有關(guān)檸檬提取物作為牙周病的治療用藥也有報(bào)道，通過(guò)急性毒性試驗(yàn)證明適合劑量下其對(duì)人體是無(wú)害的[16]。檸檬提取物對(duì)食物相關(guān)性病原菌(單核細(xì)胞增多性李斯特菌、葡萄球菌、沙門(mén)菌和腸桿菌)和真菌(假絲酵母酵母菌、白念珠菌等)等也均有抑制作用[17]。

3.2五倍子五倍子又稱文蛤、百蟲(chóng)倉(cāng)、木附子等，作為藥物歷史悠久，在口腔中的應(yīng)用研究相對(duì)比較成熟。五倍子中的主要有效成分為五倍子鞣質(zhì)(亦稱為鞣酸或單寧酸)，有收斂、抗菌、解毒、止血等作用。五倍子在微堿性、缺氧環(huán)境中可抑制牙齦卟啉單胞菌等牙周病致病菌生長(zhǎng)，而對(duì)牙周定居菌群(如血鏈球菌)無(wú)明顯抑制，可維持牙周微生物生態(tài)平衡。趙亮和相豆豆[18]研究發(fā)現(xiàn)，五倍子聯(lián)合白芷復(fù)方制劑可明顯抑制混合細(xì)菌生物膜活性，效果優(yōu)于氫氧化鈣。體外厭氧環(huán)境下五倍子或五倍子緩釋凝膠，在不破壞牙周局部生態(tài)平衡的情況下，對(duì)牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、伴放線共聚菌、具核梭桿菌和血鏈球菌均有抑制生長(zhǎng)的作用，低濃度五倍子即對(duì)牙周病致病菌的蛋白酶和糖苷酶活性具有明顯抑制作用[19]。王靜等[20]觀察到，五倍子水提取物溶液對(duì)人牙周膜細(xì)胞抑制內(nèi)毒素在牙骨質(zhì)表面的附著，有明顯的拮抗作用，說(shuō)明五倍子水提物對(duì)人牙周膜細(xì)胞有保護(hù)作用，從而可促進(jìn)牙周組織的再生修復(fù)。

3.3蜂膠蜂膠是由多種植物成分、蜂蠟及其他物質(zhì)混合的一種樹(shù)脂材料，具有抗氧化、抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等特性。蜂膠是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，在口腔領(lǐng)域主要強(qiáng)調(diào)其抗微生物及抗炎(抑制透明質(zhì)酸酶活性)作用。左渝陵等[21]發(fā)現(xiàn)，蜂房有效成分(蜂房組分3、蜂房組分4、蜂房組分5、β-谷甾醇和β-胡蘿卜苷)可在一定程度上有效抑制細(xì)菌產(chǎn)酸、產(chǎn)胞外多糖及早期黏附等致齲毒力因子。蜂膠最主要的生物活性成分是黃酮類及肉桂酸，抗炎的主要活性成分是咖啡酸β-苯乙醇酯[22]。熊萍等[23]研究顯示，云南蜂膠對(duì)牙周致病菌牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、伴放線共聚菌的生長(zhǎng)有抑制作用，牙齦卟啉單胞菌最敏感，具核梭桿菌次之，伴放線共聚菌最不敏感。一個(gè)關(guān)于蜂蜜咀嚼片的初步研究顯示，該蜂蜜嚼片具有潛在治療牙齦炎和牙周炎的功效，在其達(dá)到或超過(guò)最小殺菌濃度時(shí)具有強(qiáng)烈的抗生物膜形成作用[24]。

3.4茶多酚茶多酚又名抗氧靈、維多酚、防哈靈，是茶葉中所含的一類多羥基類化合物。茶葉是我國(guó)的“傳統(tǒng)國(guó)飲”，茶多酚是茶葉中多酚類化合物的復(fù)合體，是茶葉中發(fā)揮生物活性功能的重要成分，具有抑菌、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。茶多酚等活性物質(zhì)具解毒和抗輻射作用，茶多酚對(duì)牙周病致病菌的作用早已引起口腔學(xué)者們的重視。劉建國(guó)等[25]采用瓊脂稀釋法藥物敏感試驗(yàn)研究表明，茶多酚對(duì)牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、具核梭桿菌、伴放線共聚菌等均有抑制作用，其中牙齦卟啉單胞菌對(duì)茶多酚最敏感。任蕾等[26]對(duì)6種茶葉的水浸液抑菌性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)綠茶的抑菌效果最好。進(jìn)一步研究表明，黑茶提取物不僅抑制牙周重要致病菌牙齦卟啉單胞菌的生長(zhǎng)，還可在低于最小抑菌濃度的情況下，抑制牙齦卟啉單胞菌對(duì)口腔上皮細(xì)胞的黏附以及牙齦卟啉單胞菌膠原酶的蛋白水解活性，其作用與黑茶提取物的濃度呈正相關(guān)[27]。黑茶提取物除具有抑制牙齦卟啉單胞菌生長(zhǎng)及毒力作用的能力外，還可調(diào)節(jié)宿主的炎癥免疫反應(yīng)。

3.5黃芩黃芩別名山茶根、土金茶根，是大家熟悉的中藥之一，臨床抗菌性比黃連好，對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒都有較強(qiáng)抑制活性的作用，而且不產(chǎn)生抗藥性。以前的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩提取物對(duì)牙齦卟啉單胞菌的生長(zhǎng)有抑制作用，其最小抑菌濃度為1 g/L，黃芩甲醇提取物對(duì)中間普氏菌、具核梭桿菌、伴放線共聚菌均有抑制作用[28]。國(guó)外有研究表明，黃芩對(duì)牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、具核梭桿菌、伴放線共聚菌等 11 種牙周可疑致病菌有抑制作用[29]。

3.6厚樸厚樸為木蘭科植物厚樸和凹葉厚樸的干燥樹(shù)皮、根皮和枝皮，其性溫，味苦辛，入脾、胃、肺、大腸經(jīng)，具有燥濕消痰、下氣除滿的功能；厚樸對(duì)葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、百日咳桿菌等革蘭陽(yáng)性菌以及炭疽桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌、真菌、病毒均有抑制效果。厚樸的粗提物對(duì)牙齦卟啉單胞菌和福賽類桿菌的最低抑菌濃度均為1.95 g/L[30]。厚樸酚對(duì)牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、伴放線共聚菌、牙齦二氧化碳嗜纖維菌、殊異韋榮氏球菌、黑普菌、具核梭桿菌、藤黃微球菌和枯草桿菌等均有顯著的抗菌作用，且對(duì)牙齦細(xì)胞的毒性較低[31]。厚樸及其主要抗菌成分厚樸酚在抑制口腔致病菌方面有顯著的效果，且其抑菌機(jī)制也在不斷的探究之中。

3.7其他中藥研究發(fā)現(xiàn)，中草藥白屈菜提取物白屈菜紅堿、桂皮醛，荷葉提取物熊果酸，中藥丹皮、白芍、三七、白芷、血藤、川芎和甘草酸對(duì)牙周致病菌均有一定的抑菌作用[32-34]。一定濃度的蘑菇和菊苣提取物及蘆薈凝膠分別對(duì)中間普氏菌、牙齦卟啉單胞菌和伴放線共聚菌的生長(zhǎng)具有抑制作用，最小抑菌濃度為0.025～0.05 g/L[35]。含有蘆薈、金銀花、金銀草和葡萄柚籽成分的漱口水可有效控制菌斑量[36]。中藥大黃的主要有效成分單體大黃素，是分布最廣泛的蒽醌類物質(zhì)，具有抗菌、抗炎、保護(hù)肝腎等多種作用，研究結(jié)果表明，大黃素對(duì)多種牙周病致病菌具有抑制作用，因此大黃在治療牙周病方面有很大的應(yīng)用前景[37]。

4天然藥物用于牙周病治療的前景

我國(guó)天然藥物資源極其豐富，藥用植物總數(shù)達(dá)到15 000余種，絕大多數(shù)尚未進(jìn)行系統(tǒng)性的研究開(kāi)發(fā)。許多天然藥物都具有防治牙周病的潛力，這類藥物具有取材廣、安全環(huán)保、無(wú)不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，適合長(zhǎng)期及預(yù)防性應(yīng)用，但在廣泛用于臨床前尚需要大量的臨床試驗(yàn)[38]。目前對(duì)天然藥物治療牙周病的研究較淺，多集中于單一藥物對(duì)某一菌種的體外抗菌試驗(yàn)，跟蹤抗菌效果的時(shí)間也較短，還需延長(zhǎng)時(shí)間觀察藥效的持久性。盡管天然藥物基本無(wú)細(xì)胞毒性，但濃度過(guò)高也會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)(如肝毒性、心血管毒性、肺毒性、精神作用等)，同時(shí)對(duì)抗菌活性也有影響。今后仍需繼續(xù)深入研究天然藥物的關(guān)鍵特性，在研究中特別要注意體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性和時(shí)效性，使之能夠安全、有效地應(yīng)用于牙周病的預(yù)防及治療。

5小結(jié)

天然藥物對(duì)于牙周病的預(yù)防和治療有著巨大的優(yōu)勢(shì)及潛力，具有良好的應(yīng)用前景。在臨床工作中應(yīng)針對(duì)天然藥物對(duì)牙周病致病菌抗炎效果的最佳濃度、最適宜作用時(shí)間、劑型制備及應(yīng)用的實(shí)用性和安全性等情況開(kāi)展進(jìn)一步研究，隨著對(duì)其研究的不斷深入，有可能開(kāi)發(fā)出更多適用于牙周病患者的天然藥物產(chǎn)品，為牙周病的治療提供更多的選擇。牙膏、口香糖和漱口液是較普及的預(yù)防牙周病的方式，今后可考慮加入天然藥物成分。

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Research Progress of Natural Medicine Used in the Treatment of Periodontal DiseaseBIANKe-yin，WANGLi.(PediatricDepartmentofTianjinStomatologicalHospital，Tianjin300041，China)

Abstract：Periodontal disease is a common oral disease and frequently-occurring disease,and the common treatment methods are the subgingival scaling of curettage.It can remove most of the bacteria in periodontal pockets,but cannot clean the invasive pathogenic bacteria and their toxic products in the periodontal pocket thoroughly,so auxiliary drug treatment is necessary.Periodontal therapy drugs are mainly antibiotics,but they can destroy flora balance in the oral cavity.Natural medicine not only can inhibit the growth of periodontal disease,maintain flora balance in the oral cavity,but also generates no drug resistance,with only little or no adverse reactions,and it is cheap and easily available,therefore has become a research hot spot both in domestic and abroad field in recent years.

Key words：Periodontal disease； Natural medicine； Bacteriostat

收稿日期：2015-05-07修回日期：2015-06-30編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：天津市衛(wèi)生局科技基金(2011KY16)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.032

中圖分類號(hào)：R781.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3157-04