曹祖威岳鳳娟蔡文偉郭華民劉蓬何偉平

1貴州省人民醫(yī)院聽力中心(貴陽(yáng)　550002) ; 2貴州省人民醫(yī)院體檢中心; 3廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科

鼓室注射類固醇激素為初始療法治療突發(fā)性聾文獻(xiàn)的Meta分析*

曹祖威1岳鳳娟2蔡文偉3郭華民3劉蓬3何偉平3

1貴州省人民醫(yī)院聽力中心(貴陽(yáng)550002) ; 2貴州省人民醫(yī)院體檢中心; 3廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科

【摘要】目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾的有效性與安全性。方法應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(萬(wàn)方)、PubMed、Cochrane圖書館(2014年第1期)、Embase、Medline中關(guān)于鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trid，RCT)的文獻(xiàn)，采用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.1提供的前瞻性對(duì)照研究(RCT)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入4篇RCT文獻(xiàn)(235例患者)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾有效，其RR=1.72，95%CI(1.12，2.65)，P=0.01。4篇文獻(xiàn)中僅英文文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的出現(xiàn)情況，主要是輕微疼痛(4例)和短暫眩暈(6例)。結(jié)論與安慰劑和其它療法相比較，鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾具有一定的效果，但安全性有待進(jìn)一步研究，尚需更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖镜那罢靶噪S機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】突發(fā)性聾;類固醇激素;鼓室內(nèi)注射;初始治療; Meta分析

*廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)2011B080701037)資助

近年，鼓室內(nèi)注入類固醇激素治療突聾越來(lái)越受到關(guān)注。研究表明［1］，鼓室內(nèi)注入類固醇激素后，藥物能有效地經(jīng)圓窗膜滲透進(jìn)入外淋巴液中，且其濃度明顯高于全身給藥組。鼓室內(nèi)注入類固醇激素治療突發(fā)性聾主要有三種策略［2］:作為初始的主要治療;作為全身治療的附加治療;作為全身治療失敗后的補(bǔ)救治療。大多數(shù)學(xué)者將其作為類固醇激素全身應(yīng)用失敗后的挽救性治療或補(bǔ)充治療，而作為突發(fā)性聾的初始治療較少，且結(jié)論各異，加上樣本量較小，試驗(yàn)設(shè)計(jì)質(zhì)量不一，缺乏說(shuō)服力。因此，本研究擬采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)公開發(fā)表的鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入要求

1.1.1研究類型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trid，RCT)，無(wú)論是否分配隱藏或采用盲法，語(yǔ)種限中、英文。

1.1.2研究對(duì)象確診為突發(fā)性聾的患者，中文文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用“突發(fā)性聾的診斷和治療指南(2005年，濟(jì)南)［3］”，英文文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照上述標(biāo)準(zhǔn)，具體不作限制。

1.1.3干預(yù)措施鼓室內(nèi)注入類固醇激素與鼓室內(nèi)注入安慰劑比較、鼓室內(nèi)注入類固醇激素與其它療法比較，鼓室內(nèi)注入類固醇激素+其它療法與其它療法比較。鼓室內(nèi)注入的藥品及方式不限。為了排除混雜因素的影響，其它療法中不得含有類固醇激素。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)中文文獻(xiàn)的療效標(biāo)準(zhǔn)采用“突發(fā)性聾的診斷和治療指南(2005年，濟(jì)南)”，英文文獻(xiàn)的療效標(biāo)準(zhǔn)參照上述標(biāo)準(zhǔn)，具體不作限制。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)鼓室內(nèi)注入類固醇激素非初始治療，未設(shè)立恰當(dāng)對(duì)照。

1.3文獻(xiàn)檢索策略以“類固醇激素”、“鼓室”、“突發(fā)性聾”、“steroid”、“glucocorticoid”、“intratympanic”、“sudden sensorineural hearing loss(SSHL)”、“sudden deafness(SD)”作為檢索詞，檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整檢索詞，所有檢索策略均通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(萬(wàn)方)、PubMed、Cochrane圖書館(2014年第1期)、Embase、Medline，時(shí)間均為建庫(kù)至2014年6月。同時(shí)檢索WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站(WHO ICTRP)，尋找正在進(jìn)行、尚未完成或已完成但未發(fā)表的臨床試驗(yàn)。再通過(guò)手工方式篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4資料提取由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，篩查文獻(xiàn)及進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)意見不一致的，通過(guò)討論解決或提交第三方判定。最后按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取資料，包括納入研究的一般資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.1提供的RCT方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:①隨機(jī)分配方法;②分配方案隱藏;③是否采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來(lái)源。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論或提交第三方判定。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)，首先采用固定效應(yīng)模型，若P＞0.1且I2＜50%，則模型不變;若P＜0.1且I2＞50%，則說(shuō)明研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析(如果亞組只有一項(xiàng)研究仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計(jì)量)，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征初篩共獲得英文文獻(xiàn)158篇，中文文獻(xiàn)469篇，經(jīng)閱讀摘要和全文排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后剩下5篇，其中1篇經(jīng)聯(lián)系作者確認(rèn)為挽救性治療后予以排除，最終納入4篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，其中英文1篇［4］，中文3篇［5～7］，共235例患者。4項(xiàng)研究中，僅一項(xiàng)研究是與安慰劑對(duì)照，其余均為鼓室內(nèi)注入類固醇激素加其它療法與單獨(dú)運(yùn)用其它療法比較，所用藥物、給藥方法及其它療法也各不相同，詳見表1。

表1　納入研究的樣本量、性別、平均年齡、治療方法和療效

2.2納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)4項(xiàng)研究總體質(zhì)量不高，有1項(xiàng)研究按就診順序分組，其余研究均未具體說(shuō)明隨機(jī)方法; 4篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏;結(jié)局報(bào)告方面，僅1項(xiàng)研究報(bào)道了聽力恢復(fù)情況和不良反應(yīng)的出現(xiàn)及處理情況，其余研究均只報(bào)道了聽力恢復(fù)情況。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效4項(xiàng)研究均報(bào)道了鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾的有效率，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.007，I2=75%) (圖1)。經(jīng)仔細(xì)閱讀全文，發(fā)現(xiàn)納入的英文文獻(xiàn)與其它幾篇中文文獻(xiàn)存在對(duì)照方法的異質(zhì)性，即英文文獻(xiàn)采用治療方法為鼓室注入類固醇激素與安慰劑對(duì)照，中文文獻(xiàn)則采用治療方法加有一定療效的其它療法與該其它療法對(duì)照，該對(duì)照方法對(duì)研究結(jié)果的影響不大，且固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型以及增減該英文文獻(xiàn)后的結(jié)果均較穩(wěn)定，故仍采用與隨機(jī)效應(yīng)模型相同的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾有效，其RR=1.72，95% CI (1.12，2.65)，P=0.01(圖2)。

2.3.2不良反應(yīng)4項(xiàng)研究中僅英文文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的出現(xiàn)情況，主要是輕微疼痛(4例)和短暫眩暈(6例)，但未區(qū)分治療組和實(shí)驗(yàn)組，故無(wú)法進(jìn)行Meta分析。

圖1　鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾有效率比較的Meta分析結(jié)果(固定效應(yīng)模型)

圖2　鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾有效率比較的Meta分析結(jié)果(隨機(jī)效應(yīng)模型)

3　討論

長(zhǎng)久以來(lái)，人們一直在探索類固醇激素安全有效的給藥途經(jīng)，自1978年Beck等首次報(bào)道鼓室注入慶大霉素治療梅尼埃病后，鼓室給藥受到廣泛青睞。與全身給藥相比，鼓室給藥治療內(nèi)耳病具有無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)［8］:①目的性強(qiáng)，藥物-靶定位性好;②藥物可避開血-迷路屏障直接進(jìn)入內(nèi)耳;③外、內(nèi)淋巴中藥物濃度最高;④無(wú)全身副作用。鑒于此，鼓室內(nèi)注入類固醇激素治療突發(fā)性聾的報(bào)道越來(lái)越多。本研究結(jié)果顯示，與安慰劑和其它療法相比，鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾具有一定的效果，但僅1篇文獻(xiàn)報(bào)道了其不良反應(yīng)的出現(xiàn)情況，因此，關(guān)于鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為初始療法治療突發(fā)性聾的安全性有待進(jìn)一步研究，對(duì)此結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。而且，本研究Meta分析存在諸多局限性:①納入研究質(zhì)量不高，且樣本量較小;②各研究間的治療方法不盡相同，存在一定的臨床異質(zhì)性;③納入研究臨床數(shù)據(jù)報(bào)告不全面，無(wú)法對(duì)安全性作出評(píng)價(jià);④納入研究數(shù)量偏少，可能存在一定的測(cè)量偏倚。

綜上所述，根據(jù)目前發(fā)表的文獻(xiàn)研究，鼓室內(nèi)注入類固醇激素作為突發(fā)性聾初始療法具有一定的效果，但受納入文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，基于推薦分組的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估(grades of recommedations assessment，development and evaluation，GRADE)標(biāo)準(zhǔn)［9］，本研究證據(jù)質(zhì)量不高，故該結(jié)論僅供臨床參考，今后需要更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖镜那罢靶噪S機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(2014-12-20收稿)

(本文編輯雷培香)

·技術(shù)與方法·

通訊作者:何偉平(Email: drhwp@163.com)

【中圖分類號(hào)】R764.43+7

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1006-7299(2015) 06-0643-03

DOI:10.3969/j.issn.1006-7299.2015.06.018

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間:2015-9-10 16: 45

網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20150910.1645.016.html