趙 佳蔣志偉王 陵李嬋娟△夏結(jié)來△

生存資料的成組序貫試驗(yàn)樣本量估計(jì)及其PASS軟件實(shí)現(xiàn)*

趙 佳1，2蔣志偉1王 陵1李嬋娟1△夏結(jié)來1△

以生存數(shù)據(jù)作為主要療效終點(diǎn)的腫瘤等臨床隨訪研究日益廣泛，生存資料的臨床試驗(yàn)也越來越多。與傳統(tǒng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法相比，成組序貫設(shè)計(jì)可以在試驗(yàn)進(jìn)行過程中進(jìn)行多次期中分析以提前得出結(jié)論結(jié)束試驗(yàn)，具有更強(qiáng)的靈活性。生存資料的成組序貫試驗(yàn)不僅可以節(jié)省時間和資源，加快有效藥物的試驗(yàn)進(jìn)程，還可以減少受試對象暴露于較差的治療，更加符合倫理學(xué)要求，而如何進(jìn)行成組序貫設(shè)計(jì)生存資料樣本量估計(jì)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中需要解決的關(guān)鍵問題。

生存資料的成組序貫試驗(yàn)樣本量估計(jì)方法有Reboussin［1］、Kim＆Tsiatis［2］和Lakatos［3］等提出的方法以及模擬方法等。在PASS11.0軟件中主要有Logrank Tests和Simulation模塊。本文主要描述一般條件下適用于指數(shù)模型及比例風(fēng)險(xiǎn)模型的Reboussin方法和蒙特卡羅模擬方法以及相應(yīng)的PASS軟件實(shí)現(xiàn)。

方法與實(shí)例

1.公式計(jì)算法

生存分析關(guān)注的是事件數(shù)及事件發(fā)生所經(jīng)歷的時間。不同于計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料的樣本量估計(jì)，生存資料樣本量估計(jì)需分兩步進(jìn)行，首先估計(jì)事件數(shù)，然后通過事件數(shù)計(jì)算所需的樣本量。

（1）估計(jì)事件數(shù)

對于生存資料，在不考慮序貫設(shè)計(jì)的情況下，Reboussin方法可以根據(jù)以下公式計(jì)算不同模型對應(yīng)的固定事件數(shù)Ifixed。

公式中α為總I類錯誤，β為II類錯誤，Zα／2和Zβ分別為正態(tài)分布對應(yīng)的臨界值，HR為兩組的風(fēng)險(xiǎn)比。

成組序貫設(shè)計(jì)需進(jìn)行多次期中分析，需考慮α膨脹問題，事件數(shù)估計(jì)時若直接使用Ifixed無疑會增加I類錯誤。因此成組序貫設(shè)計(jì)合適的事件數(shù)大小Imax需要在原來Ifixed的基礎(chǔ)上乘以相應(yīng)的膨脹系數(shù)。膨脹系數(shù)與序貫檢驗(yàn)的期中分析次數(shù)K、α和β以及選擇的α消耗函數(shù)有關(guān)。如Pocock［4］和O′Brien-Flem ing［5］檢驗(yàn)不同情形下對應(yīng)的膨脹系數(shù)見表1，RP（K，α，β）表示固定K、α和β下Pocock法的膨脹系數(shù)，RB（K，α，β）表示固定K、α和β下O′Brien-Fleming法的膨脹系數(shù)。

表1 成組序貫設(shè)計(jì)Pocock和O′Brien-Flem ing法膨脹系數(shù)（雙側(cè)檢驗(yàn)）［6］

（2）估計(jì)樣本量

生存分析是根據(jù)事件數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的，但實(shí)際臨床試驗(yàn)中，事件數(shù)往往要少于樣本量即受試者例數(shù)，因?yàn)橛惺茉囌卟粫l(fā)生事件或有受試者刪失等情況，所以生存分析最終樣本量需要根據(jù)事件數(shù)和生存率指標(biāo)來估算。

在已知事件數(shù)dk（即Imax）和兩組生存率S1、S2以及兩組等比例設(shè)置情況下，總樣本量計(jì)算公式如下：

［實(shí)例1］某項(xiàng)成組序貫設(shè)計(jì)生存試驗(yàn)研究某新藥對比標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的療效，根據(jù)以往資料生存時間服從指數(shù)分布，標(biāo)準(zhǔn)治療的2年生存率為30%，預(yù)計(jì)新藥治療2年生存率可以增加20%，即達(dá)到50%，考慮檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，檢驗(yàn)效能取90%（1-β＝0.9），進(jìn)行4次期中分析，α消耗函數(shù)取O′Brien-Fleming法。樣本量計(jì)算過程如下：

①計(jì)算兩組風(fēng)險(xiǎn)比HR：

②計(jì)算固定事件數(shù)：

③選擇O′Brien-Flem ing消耗函數(shù)，根據(jù)表1確定膨脹因子RB（K，α，β）＝1.022，計(jì)算成組序貫設(shè)計(jì)對應(yīng)的事件數(shù)：

④根據(jù)事件數(shù)和生存率計(jì)算總樣本量：

即總共需要234例受試者進(jìn)入試驗(yàn)研究，觀察到140例死亡事件。分別在觀察到35、70、105和140例死亡事件時進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。

2.蒙特卡羅模擬法

用Reboussin方法直接計(jì)算樣本量時必須指定試驗(yàn)組和對照組的生存率，并且要求兩組樣本量分配比例為1∶1。這些限制顯然不能滿足實(shí)際情況的需要，而應(yīng)用蒙特卡羅模擬計(jì)算生存資料的成組序貫試驗(yàn)樣本量或檢驗(yàn)效能的方法能夠滿足很多靈活的設(shè)置，但是模擬方法的計(jì)算過程比較困難，需要借助計(jì)算機(jī)程序來完成。程序需要比較兩組的生存曲線來決定成組序貫試驗(yàn)的樣本量或檢驗(yàn)效能。

除風(fēng)險(xiǎn)率h外，中位生存時間MST、生存率S（t）或死亡率M（t）三個參數(shù)也可用于生存分析的樣本量估計(jì)，可以分別定義。當(dāng)使用中位生存時間、生存率或死亡率時，可以將它們在模擬過程開始前轉(zhuǎn)換為風(fēng)險(xiǎn)率。相應(yīng)的轉(zhuǎn)換公式分別如下：

①中位生存時間的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)換：h＝ln（2）／MST；

②生存率的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)換：h＝-ln（S（T0））／T0；

③死亡率的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)換：h＝-ln（1-M（T0））／T0。

上述轉(zhuǎn)換公式中，T0為指定的時間點(diǎn)，S（T0）和M（T0）分別為給定時刻的生存率和死亡率。

生存分析樣本量模擬計(jì)算是基于下列檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量［7-8］。

其中D為死亡時刻數(shù)，ti為第i個死亡時刻，W（ti）為加權(quán)函數(shù)［7］，Yi1為在ti時刻對照組歷險(xiǎn)人數(shù)，Yi為在ti時刻兩組歷險(xiǎn)總?cè)藬?shù)，di1為在ti時刻對照組發(fā)生的事件數(shù)，di為在ti時刻兩組發(fā)生的總事件數(shù)。

進(jìn)行生存試驗(yàn)樣本量的模擬時，需要對α消耗函數(shù)類型、失訪率、不依從率、入組時間和入組模式加以選擇，指定蒙特卡羅模擬的迭代次數(shù)。模擬過程可以通過編寫SAS宏程序，或借助PASS、EAST和nQuery等軟件實(shí)現(xiàn)。

［實(shí)例2］某藥物對比安慰劑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，主要療效評價(jià)指標(biāo)選用腫瘤患者的總生存期，病例入組時間為12個月，隨訪時間為18個月，根據(jù)以往文獻(xiàn)，研究者估計(jì)安慰劑組患者中位生存期為4.5個月，預(yù)期試驗(yàn)組患者中位生存期6個月，試驗(yàn)組與對照組樣本量比例2∶1，考慮脫落率20%，總I類錯誤和檢驗(yàn)效能分別取0.05和80%。擬采用O′Brien-Fleming設(shè)計(jì)的成組序貫設(shè)計(jì)，進(jìn)行3次等日歷時間間隔設(shè)計(jì)的期中分析，利用PASS11.0軟件進(jìn)行模擬計(jì)算樣本量，其中表2第1列為PASS中所列相關(guān)選項(xiàng)，第2列為選項(xiàng)的具體說明，第3列是針對本實(shí)例數(shù)據(jù)的參數(shù)設(shè)置。

表2 PASS11.0關(guān)于實(shí)例2的參數(shù)設(shè)置及含義

PASS運(yùn)行結(jié)果見表3。

表3 關(guān)于實(shí)例2的PASS運(yùn)行結(jié)果

從表3中可以看出，總共需要樣本量612例，其中試驗(yàn)組408例，對照組204例，在觀察到91、288和442例事件數(shù)時，分別對試驗(yàn)進(jìn)行期中分析，每次進(jìn)行期中分析的累積檢驗(yàn)效能分別為2.5%、44.7%和81.7%。

討 論

樣本量估計(jì)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的重要環(huán)節(jié)，是不可忽略的重要問題。樣本量估計(jì)正確與否直接關(guān)系到試驗(yàn)成敗。對于計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料和生存資料，傳統(tǒng)設(shè)計(jì)下的樣本量估計(jì)文獻(xiàn)較多，但很少有文獻(xiàn)涉及生存資料的成組序貫試驗(yàn)的樣本量估計(jì)，而隨著成組序貫設(shè)計(jì)生存資料的日益廣泛，其樣本量估計(jì)問題不可避免。本文介紹了兩種情況下的樣本量估計(jì)，一種是Reboussin提出的方法，僅考慮兩組生存率計(jì)算樣本量。在具體實(shí)施過程中通過事先求出成組序貫設(shè)計(jì)事件數(shù)，再估計(jì)出樣本量。本文列出了相關(guān)公式，讀者可依據(jù)公式直接計(jì)算樣本量，也可以采用PASS 11.0軟件計(jì)算，結(jié)果一致。另一種是蒙特卡羅模擬的方法，此法較Reboussin方法靈活適用也更為復(fù)雜，樣本量計(jì)算過程中不僅可以考慮風(fēng)險(xiǎn)率、中位生存時間、生存率或死亡率，還可以根據(jù)需要設(shè)定兩組樣本量分配比例、檢驗(yàn)方法、刪失情況和脫落情況、迭代次數(shù)等。樣本量的模擬估計(jì)精度與模擬次數(shù)有關(guān)，要求的精度越高模擬計(jì)算越長。如果快速獲得樣本量估計(jì)，可以通過設(shè)置一組不同大小的樣本量計(jì)算檢驗(yàn)效能，經(jīng)過嘗試，找到所需的樣本量。

成組序貫設(shè)計(jì)生存資料樣本量估計(jì)的軟件有很多，PASS11.0軟件為模擬樣本量估計(jì)提供了非常友好的界面，可以方便用戶進(jìn)行生存資料成組序貫樣本大小的計(jì)算。除PASS外，gsDesign、EAST、nQuery和SAS等軟件都可以用于生存資料成組序貫設(shè)計(jì)樣本量的估計(jì)。其中，gsDesign是R軟件包，適用于簡單和復(fù)雜模型；EAST和gsDesign軟件可使用Kim＆Tsiatis方法實(shí)現(xiàn)生存資料成組序貫設(shè)計(jì)樣本量估計(jì)。盡管多數(shù)軟件可以實(shí)現(xiàn)模擬方法，但每種軟件給定的條件及實(shí)現(xiàn)的方法有一定區(qū)別，需要進(jìn)一步探討。

1.Reboussin DM，DeMets DL，Kim KM，et al.Computations for group sequential boundaries using the Lan-DeMets spending function method. Control Clin Trials，2000，21（3）：190-207.

2.Kim K，Tsiatis AA.Study duration for clinical trials with survival response and early stopping rule.Biometrics，1990，46（1）：81-92.

3.Lakatos E.Sample sizes based on the log-rank statistic in complex clinical trials.Biometrics，1988，44（1）：229-241.

4.Pocock SJ.Group Sequential Methods in the Design and Analysis of Clinical Trials.Biometrika，1977，64（2）：191-199.

5.O′Brien PC，F(xiàn)leming TR.A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics，1979，35（3）：549-556.

6.Jennison C，Turnbull BW.Group Sequential Methods with Applications to Clinical Trials.New York：CHAPMAN＆HALL／CRC，2000：39-55.

7.Klein JP，Moeschberger ML.Survival Analysis：Techniques for Censored and Truncated Data.Second Edition.New York：Springer，2003：201-238.

8.Andersen PK，Borgan O，Gill RD，et al.Statistical Models Based on Counting Processes.London：Spring-Verlag，1992：345-356.

（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

本研究獲國家自然科學(xué)基金資助（81473069）

1.第四軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防系衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（710032）

2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院／遼寧省中醫(yī)藥研究院

△通信作者：李嬋娟，E-mail：lichanjuan＠fmmu.edu.cn；夏結(jié)來，E-mail：jielaixia＠yahoo.com