劉必鏗 林清標(biāo) 林太順

恩替卡韋治療不同HBV基因型慢性乙型肝炎療效的觀察

劉必鏗 林清標(biāo) 林太順

目的探討不同乙型肝炎病毒(HBV)基因型與恩替卡韋抗病毒治療慢性乙型肝炎患者療效的關(guān)系。方法167例應(yīng)用恩替卡韋治療的慢性乙型肝炎患者于治療前進(jìn)行HBV基因分型, 并檢測治療前和治療24、96周時(shí)乙肝兩對(duì)半定量、HBV-DNA定量、肝功能, 比較不同基因型患者的抗病毒療效。結(jié)果167例患者HBV基因分型中B基因型有98例, 占58.7%, C基因型69例, 占41.3%,未檢出其他基因型。恩替卡韋抗病毒治療24周時(shí)和治療96周時(shí), B基因型與C基因型慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常率、DNA低于檢測下限率(103copies/ml)、乙肝e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；按HBeAg分組后, 兩種基因型在治療96周時(shí)的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論HBV基因型B或C對(duì)恩替卡韋抗病毒療效無明顯影響。

乙型肝炎病毒；基因型；恩替卡韋；療效

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行,我國是HBV感染患者最多的國家之一。恩替卡韋作為慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的一線用藥, 運(yùn)用廣泛, 其療效較為明確, 和HBV感染途徑、病程長短、肝臟病變程度、遺傳背景等密切相關(guān)。尤其HBV基因型是否對(duì)抗病毒治療療效影響引起了眾多學(xué)者的關(guān)注。本研究對(duì)167例應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者的基因型、HBV-DNA水平、肝功能、乙肝兩對(duì)半定量進(jìn)行分析, 探討HBV基因型與恩替卡韋抗病毒治療療效的關(guān)系, 為臨床抗病毒治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2010年6月～2012年6月就診福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和福州市傳染病醫(yī)院診斷為慢性乙型肝炎的患者。慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及抗病毒治療指征符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[1]的標(biāo)準(zhǔn)和指征。排除合并甲、戊、丙、丁型病毒性肝炎、艾滋病病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損害、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病。167例患者均為初治患者(治療前未使用抗病毒治療)且應(yīng)用恩替卡韋單藥抗病毒治療。其中男106例,女61例, 年齡19～43歲, 平均年齡(28.1±11.7)歲。

1.2 治療方法 恩替卡韋(博路定, 中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg口服,1次/d, 療程≥96周。

1.3 檢測指標(biāo)與方法 治療前檢測HBV基因型, 治療前和治療后第24、96周檢測乙肝兩對(duì)半定量、HBV-DNA定量、肝功能。HBV基因型：采用PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法,試劑盒由廣州藍(lán)星生物科技開發(fā)公司生產(chǎn)。乙肝兩對(duì)半定量：美國雅培i2000SR免疫分析儀, 采用化學(xué)發(fā)光法完成。HBVDNA：采用深圳匹基乙肝DNA試劑盒、羅氏Lightcycler檢測, 靈敏度下限為103copies/ml。肝功能：全自動(dòng)生化分析儀OLYMPUS (AU270)及配套試劑完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前基線情況167例患者HBV基因分型中B基因型有98例, C基因型69例, 未檢出其他基因型。其中B基因型慢性乙型肝炎患者中HBeAg陽性者51例, C基因型慢性乙型肝炎患者中HBeAg陽性者37例。兩種基因型患者治療前的年齡、性別構(gòu)成比、HBeAg陽性率、ALT水平、HBV-DNA水平(log10 copies/ml)基本一致, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 HBV基因型與抗病毒治療24周療效的關(guān)系 B基因型患者治療24周時(shí)ALT復(fù)常68例(69.4%), C基因型患者ALT復(fù)常41例(59.4%), B基因型患者的ALT復(fù)常率高于C基因型, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.775, P=0.183)。見表2。B基因型患者HBV-DNA低于檢測下限(103copies/ml)的有78例(79.6%), C基因型患者有50例(72.5%), 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.149, P=0.284)。B基因型患者發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰的有2例(2.0%), C基因型患者有1例(1.4%), 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.080, P=0.777)。B基因型和C基因型患者均無發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

2.3 HBV基因型與抗病毒治療96周療效的關(guān)系 恩替卡韋抗病毒治療96周時(shí), B基因型與C基因型慢性乙型肝炎患者ALT復(fù)常率、HBV-DNA低于檢測下限率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 見表3。但是B基因型和C基因型患者的ALT復(fù)常率及HBV-DNA低于檢測下限率均較治療24周時(shí)有增高, 發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的例數(shù)也較治療24周時(shí)增多。

2.4 HBeAg陽性/陰性患者HBV基因型與抗病毒治療96周療效的關(guān)系 依據(jù)HBeAg是否陽性分為HBeAg陽性組88例, HBeAg陰性組79例, HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者, B基因型與C基因型患者抗病毒治療96周時(shí)的ALT復(fù)常率、HBV-DNA低于檢測下限率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者中, 兩種基因型患者治療96周時(shí)的ALT復(fù)常率、HBV-DNA低于檢測下限率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表1167 例患者抗病毒治療前的基線情況[n(%),±s]

表1167 例患者抗病毒治療前的基線情況[n(%),±s]

注：兩組比較, P>0.05

基因型 例數(shù) 年齡(歲) 男/女 HBeAg陽性例數(shù) HBV-DNA(log10 copies/ml) ALT(U/L) B基因型 98(58.7) 27.2±12.5 60/38 51(52.0) 7.5±0.8 213±112 C基因型 69(41.3) 28.3±10.7 46/23 37(53.6) 7.3±1.1 198±140

表2167 例不同HBV基因型患者抗病毒治療24周時(shí)的療效比較[n(%)]

表3 不同HBV基因型患者抗病毒治療96周時(shí)的療效比較[n(%)]

表4 HBeAg陽性/陰性患者不同基因型與治療96周時(shí)療效的比較[n(%)]

3 討論

乙型肝炎病毒依據(jù)全基因系列異質(zhì)性≥8%或S基因系列異質(zhì)性≥4%分為不同基因型, 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10種, 分別是A～J。HBV基因型的分布呈一定的地域性, 基因型A分布于全球, 基因型B和C主要分布于亞洲, 基因型D分布于南歐, 基因型E分布于非洲, 基因型F分布于美國, 基因型G分布于美國和法國, 基因型H分布于中美洲[2]；在我國主要是B型和C型為主, 其中在南方B型多于C型, 而北方以C型多見[3]。本研究患者來源于福建, 研究結(jié)果提示HBV基因型分布基因型B多于基因型C, 分別為58.7%和41.3%, 未檢出其他基因型, 與國內(nèi)報(bào)道一致。

合理使用抗病毒藥物可以抑制HBV復(fù)制, 減輕肝臟肝炎, 延緩肝臟疾病進(jìn)展。目前常用的抗病毒藥物包括干擾素(普通干擾素和聚乙二醇干擾素)和核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋)。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物, 對(duì)乙型肝炎病毒多聚酶具有抑制作用, 為抗乙型肝炎病毒一線藥物[4]。恩替卡韋具有抗病毒作用強(qiáng)、起效快、耐藥率低及安全性好等優(yōu)勢[5-7]。本研究中恩替卡韋治療24周時(shí)即起到快速抑制病毒作用, 其中B基因型患者HBV-DNA低于檢測下限率79.6%, C基因型患者72.5%；ALT復(fù)常率也較高, 基因型B和C分別69.4%和59.4%。隨著治療時(shí)間延長, ALT復(fù)常率、HBV-DNA低于檢測下限率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均升高, 治療至96周時(shí), 基因型B和C患者的ALT復(fù)常率分別達(dá)79.6%和68.1%, HBV-DNA低于檢測下限率分別為89.8%和81.2%, HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為10.2%和10.1%, HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為8.2%和7.2%。

不同HBV基因型與抗病毒療效是否存在相關(guān)性, 是近幾年來乙型肝炎抗病毒治療研究的熱點(diǎn)。目前較多學(xué)者認(rèn)為HBV基因型影響干擾素治療的療效, Hou等[6]研究發(fā)現(xiàn)HBV基因型A患者對(duì)干擾素的治療效果優(yōu)于基因型D, 而基因型B患者對(duì)干擾素的應(yīng)答率高于基因型C, 與其他研究結(jié)論[7-9]一致。然而HBV基因型是否影響核苷(酸)類似物抗病毒療效尚存在爭議。楊麗敏等[8]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定抗病毒治療, 基因型B患者ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于基因型C及B/C基因型。徐嚴(yán)等[9]研究發(fā)現(xiàn)HBV基因型對(duì)恩替卡韋抗病毒療效無顯著影響, 李穎等[10]研究也表明基因型B與基因型C慢性乙型肝炎患者應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療48周的療效無明顯差異。本研究病例數(shù)較多, 共納入研究對(duì)象167例, 其中基因型B慢性乙型肝炎患者98例, 基因型C患者69例；HBV基因型與恩替卡韋抗病毒治療24周時(shí)和96周時(shí)的ALT復(fù)常率、DNA低于檢測下限率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均無明顯聯(lián)系。

總之, 不同HBV基因型對(duì)恩替卡韋抗病毒療效的影響尚無統(tǒng)一意見, 其具體機(jī)制及其相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究, 以便指導(dǎo)臨床抗病毒藥物治療及療效判斷。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中結(jié)醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志,2011(1):256-258.

[2]Sugauchi F, Orito E, Ichida T, et al. Hepatitis B virus of genotype B with or without recombination with genotype C over the precore region plus the core gene. J Virol ,2002,76(12):5985-5992.

[3]殷繼明, 金榮華, 嚴(yán)研, 等.慢性乙型肝炎患者HBV基因型及亞型分布調(diào)查.實(shí)用肝臟病雜志,2010,13(1):19-21.

[4]Tong MJ, Pan CQ, Hann HW, et al. The management of chronic hepatitis B in Asian Americans. Dig Dis Sci,2011,56(11):3143-3162.

[5]Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med,2006,354(10):1001-1010.

[6]Hou J, Schilling R, Janssen H, et al. Molecular characteristics of hepatitis B virus genotypes A confer a higher response rate to interferon treatment. J Hepatol,2001,34(Suppl1):15-21.

[7]Erhardt A, Blondin D, Hauck K, et al. Response to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is more sensitive to interferon than genotype D. Gut,2005,54(7):1009-1013.

[8]楊麗敏, 彭勛, 趙艷茹, 等.不同HBV基因型感染慢性乙型肝炎患者對(duì)核苷(酸)類藥物治療的應(yīng)答反應(yīng)比較. 實(shí)用肝臟病雜志,2012,15(2):120-122.

[9]徐嚴(yán), 張永貴, 季尚瑋, 等.乙型肝炎病毒基因型檢測的臨床意義.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2010,14(1):61-63.

[10]李穎, 劉均娟, 曹麗霞, 等. 乙型肝炎病毒基因型與恩替卡韋抗病毒療效關(guān)系. 臨床薈萃,2009,24(13):1133-1135.

Observation of curative effect by entecavir in the treatment of chronic hepatitis B with different HBV genotypes

LIU Bi-keng, LIN Qing-biao, LIN Tai-shun. The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou350003, China

ObjectiveTo investigate the relationship between different hepatitis B virus (HBV) genotypes and curative effect of entecavir in antiviral treatment of chronic hepatitis B.MethodsHBV genotypes of167 chronic hepatitis B treated by entecavir were detected, and their two pairs of semi hepatitis B, HBV-DNA quantify, and liver function were detected before treatment and in24,96 weeks in treatment. Comparison was made on antiviral effects for different genotypes.ResultsAmong the167 cases, there were98 cases with B genotype, accounting for58.7%, and69 cases with C genotype, accounting for41.3%. No other genotype was found. In24 weeks and96 weeks of entecavir treatment, the differences of alanine aminotransferase (ALT) recovery rate, DNA under lower detection limit rate (103 copies/ml), hepatitis Be antigen (HBeAg) negative rate, and HBeAg serologic conversion rate had no statistical significance between B genotype and C genotype (P＞0.05). There was also no statistically significant difference between the two genotypes in96 weeks after divided by HBeAg (P＞0.05).ConclusionB or C HBV genotype has no obvious influence on antiviral effect of entecavir.

Hepatitis B virus; Genotype; Entecavir; Curative effect

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.09.003

2014-12-26]

350003 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(劉必鏗)；福州市傳染病醫(yī)院(林清標(biāo) 林太順)