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利奈唑胺對(duì)AECOPD合并革蘭陽(yáng)性球菌感染的療效分析

宋迪，劉蕾，劉美岑，馬壯，韓雅玲

[摘要]目的觀察利奈唑胺對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)期合并革蘭陽(yáng)性球菌感染患者的臨床療效及安全性。方法回顧分析我科收治的58例AECOPD合并革蘭陽(yáng)性球菌感染患者的臨床資料，均給予利奈唑胺治療，療程5~12 d。觀察患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果58例患者合并感染的革蘭陽(yáng)性球菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、屎腸球菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌及耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌。利奈唑胺治療總有效率為86.2%(50/58)，細(xì)菌學(xué)清除率為81.0%(45/58)，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.6%(16/58)。不良反應(yīng)主要為血小板減少、胃腸道反應(yīng)、皮疹，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論利奈唑胺治療AECOPD合并革蘭陽(yáng)性球菌感染療效確切，不良反應(yīng)患者可耐受，可作為臨床常規(guī)抗菌藥物治療無(wú)效的AECOPD合并革蘭陽(yáng)性球菌感染患者或多重耐藥菌感染患者治療的首選。

[關(guān)鍵詞]利奈唑胺；慢性阻塞性肺疾??；革蘭陽(yáng)性球菌

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指在多因素誘導(dǎo)下，患者呼吸困難、咳嗽、咳痰癥狀明顯加重，多伴有喘息、胸悶等表現(xiàn)，提示需調(diào)整藥物劑量或改變治療方案[1]。AECOPD是COPD患者住院及死亡的主要原因[2]。臨床上患者由于反復(fù)發(fā)作和長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑及抗菌藥物等，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象比較普遍，嚴(yán)重威脅患者生命。研究發(fā)現(xiàn)，因急性發(fā)作住院患者中，住院期間病死率近10%；對(duì)需要機(jī)械通氣維持治療的患者，1年后病死率高達(dá)40%左右[3]。合理使用敏感抗菌藥物是臨床提高治療療效的關(guān)鍵[4]。本研究對(duì)58例AECOPD合并革蘭陽(yáng)性球菌感染患者應(yīng)用利奈唑胺治療，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1病例資料選取2010年1月~2013年12月我科收治的58例AECOPD合并革蘭陽(yáng)性球菌感染患者為研究對(duì)象，研究方案通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，有氣促加重、痰量增加和(或)痰轉(zhuǎn)膿性等急性加重表現(xiàn)，確診為AECOPD。所有患者均經(jīng)痰培養(yǎng)證實(shí)合并革蘭陽(yáng)性球菌感染。58例中，男性37例，女性21例，年齡47~82(58.8±5.3)歲。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2方法患者入院后均給予常規(guī)吸氧、祛痰、擴(kuò)張支氣管等基礎(chǔ)治療，經(jīng)痰培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)證實(shí)合并革蘭陽(yáng)性球菌感染且無(wú)利奈唑胺耐藥后給予利奈唑胺(挪威Fresenius Kabi Norge AS公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110312)600 mg靜脈滴注，1次/12 h，療程5~12 d。

1.3觀察指標(biāo)記錄患者治療過(guò)程中癥狀、體征的變化；分別在患者治療前后行痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，血、尿常規(guī)、電解質(zhì)及肝腎功能檢查，并記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)定治療療效。分為痊愈(感染癥狀及體征消失、實(shí)驗(yàn)室檢查及細(xì)菌學(xué)檢查均恢復(fù)正常)、顯效(病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中仍有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常)、進(jìn)步(臨床癥狀及體征有所改善，細(xì)菌學(xué)檢查仍陽(yáng)性)、無(wú)效(用藥3 d病情未改善甚至加重，需調(diào)整治療方案)。有效率=(痊愈+顯效)/患者數(shù)×100%。細(xì)菌學(xué)清除率參照文獻(xiàn)[6]方法評(píng)價(jià)，清除率=清除數(shù)/患者數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1AECOPD患者合并革蘭陽(yáng)性球菌感染的細(xì)菌分布及清除率本組58例中，檢測(cè)到合并的革蘭陽(yáng)性球菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、肺炎鏈球菌、屎腸球菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌及耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)，清除率為81.0%。見(jiàn)表1。

表1　AECOPD患者合并革蘭陽(yáng)性球菌感染的細(xì)菌

2.2臨床療效58例治療時(shí)間平均(6.7±2.5)d，其中痊愈37例，顯效13例，進(jìn)步8例，總有效率為86.2%(50/58)。

2.3不良反應(yīng)治療過(guò)程中，16例(27.6%)出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，其中9例(15.5%)血小板減少，4例(6.9%)出現(xiàn)惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，3例(5.2%)出現(xiàn)皮疹。對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)死亡病例。

3討論

COPD是臨床一種多發(fā)、高致死率慢性病。氣道慢性炎癥是其主要的致病因素，患者常因呼吸道感染等誘因?qū)е录膊》磸?fù)發(fā)作，病情加重[7]。臨床AECOPD的治療主要包括糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥物、抗菌藥物等，部分嚴(yán)重患者甚至需要機(jī)械通氣維持治療。研究顯示[8]，AECOPD患者中約80%合并細(xì)菌感染，超過(guò)50%的患者下呼吸道存在高濃度的細(xì)菌。患者感染菌中革蘭陰性菌感染占70%~80%[9]。隨著患者反復(fù)加重住院，長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物等，破壞了菌群間的制約關(guān)系，革蘭陽(yáng)性球菌感染呈明顯上升趨勢(shì)，給臨床治療帶來(lái)較大困難。

利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，2007年在國(guó)內(nèi)上市使用，主要通過(guò)與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，最終產(chǎn)生抑菌作用[10]。利奈唑胺代謝不通過(guò)細(xì)胞色素P450酶，作用方式不同于其他抗生素，藥物間相互作用的發(fā)生率較低。利奈唑胺通過(guò)肝、腎雙通道排泄，對(duì)心、腎功能不全和老年患者常無(wú)需調(diào)整劑量，與其他藥物相比具有明顯優(yōu)勢(shì)[11]。一項(xiàng)16個(gè)國(guó)家的多中心調(diào)查研究(4216例革蘭陽(yáng)性球菌感染)顯示[12]，利奈唑胺對(duì)近99%的革蘭陽(yáng)性球菌產(chǎn)生抑制作用，療效確切。吳本權(quán)等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺對(duì)MRSA的治愈率和有效率明顯優(yōu)于萬(wàn)古霉素(45.0% vs 16.0%，80.0% vs 48.0%)，同時(shí)，利奈唑胺縮短了臨床抗菌藥物使用時(shí)間,降低了MRSA再感染的機(jī)會(huì)。Baos等[14]的研究還發(fā)現(xiàn)，與萬(wàn)古霉素相比，利奈唑胺具有較好的肺組織濃度，尤其是嚴(yán)重感染并發(fā)低血壓休克患者，利奈唑胺仍能達(dá)到較高的肺組織濃度，對(duì)臨床萬(wàn)古霉素敏感性下降的MRSA感染者均有滿意療效。本研究中1例合并VRSA感染患者，利奈唑胺治療也取得了滿意療效。

本組58例中，檢測(cè)到的革蘭陽(yáng)性球菌包括MRSA、MRCNS、MRSE、VRSA、肺炎鏈球菌、屎腸球菌、糞腸球菌及表皮葡萄球菌，利奈唑胺治療總有效率為86.2%，細(xì)菌學(xué)清除率為81.0%，與陳金龍等[15]的報(bào)道基本一致。本研究不良反應(yīng)發(fā)生率為27.6%，主要為血小板減少、胃腸道反應(yīng)、皮疹，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)其他嚴(yán)重不良反復(fù)。H?kanson等[16]的研究也證實(shí)利奈唑胺不良反應(yīng)一般均為輕度，患者可耐受，但臨床長(zhǎng)時(shí)間使用應(yīng)警惕骨髓抑制，尤其是血小板減少及神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

近年來(lái)，隨著抗菌藥物的廣泛大量使用，革蘭陽(yáng)性球菌感染明顯增多，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象已十分普遍，合理使用抗菌藥物是提高療效和減少細(xì)菌耐藥的重點(diǎn)。對(duì)老年AECOPD合并感染患者在使用抗菌藥物時(shí)更應(yīng)合理、謹(jǐn)慎，結(jié)合患者病情嚴(yán)重程度、合并癥及用藥史等來(lái)合理選擇藥物和制定治療方案。嚴(yán)格掌握抗菌藥物應(yīng)用指征：(1)患者呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰增加；(2)患者膿性痰明顯增加，并出現(xiàn)以上另外兩項(xiàng)癥狀中一項(xiàng)；(3)患者需機(jī)械通氣治療[17]?；颊咚幬镏委熐皯?yīng)常規(guī)進(jìn)行痰培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，之前可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選用窄譜抗菌藥物，待藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)后，針對(duì)性選擇敏感抗菌藥物。用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握抗菌藥物應(yīng)用原則，盡量避免廣譜用藥或聯(lián)合用藥，防止出現(xiàn)耐藥及繼發(fā)真菌感染。

總之，利奈唑胺與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥，抗菌活性高，對(duì)AECOPD合并革蘭陽(yáng)性球菌感染臨床療效確切，不良反應(yīng)患者可耐受，可作為AECOPD合并革蘭陽(yáng)性球菌感染患者常規(guī)抗菌藥物治療無(wú)效或多重耐藥菌感染治療的首選。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Makhoul N,Khamisy-Farah R,Farah R.Length of stay and outcome of hospitalized chronic obstructive pulmonary disease patients,differences between general medical ward and intensive care unit:a cohort study[J].West Indian Med J,2013,62(8):738-743.

[2]黃慧賢，王 琨，戴秀菊.呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房慢性阻塞性肺疾病患者機(jī)械通氣時(shí)間的因素分析[J].中華全科醫(yī)學(xué),2014,12(1):74-75.

[3]Blanchette CM,Gross NJ,Altman P.Rising costs of COPD and the potential for maintenance therapy to slow the trend [J].Am Health Drug Benefits,2014,7(2):98-106.

[4]陳鋼，謝燦茂，羅志揚(yáng)，等.慢性阻塞性肺疾病加重期和穩(wěn)定期Thl7和Treg細(xì)胞的表達(dá)[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2013,34(6):917-921.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診療指南(2007年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30(1):8-17.

[6]余國(guó)輝,李其皓.細(xì)菌感染在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的診治進(jìn)展[J].國(guó)際呼吸雜志,2010,30(1):41-44.

[7]汪正光,張牧城，方向群，等.慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘預(yù)后評(píng)分在慢性阻塞性肺疾病急性加重期并機(jī)械通氣患者遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2014,17(2):148-150.

[8]張建,繆莉,艾尼娃,等.不同嚴(yán)重程度的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者痰培養(yǎng)菌種分布及耐藥性分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(30):3063-3065.

[9]王卓，夏國(guó)光，姚婉貞.慢性阻塞性肺疾病急性加重期病原學(xué)研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2009,12(11A):1942-1944.

[10]Stein GE,Wells EM.The importance of tissue penetration in achiev-ing successful antimicrobial treatment of nosocomial pneumonia and complicated skin and soft-tissue infections caused by methicillin-resistantStaphylococcusaureus:vancomycin and linezolid[J].Curr Med Res Opin,2010,26(3):571-588.

[11]Hau T.Efficacy and safety of linezolid in the treatment of skin and soft tissue infections [J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2002,21(7):491-498.

[12]Jones RN,Fritsche TR,Sader HS,et al.Zyvox annual appraisal of potency and spectrum program results for 2006:an activity and spectrum analysis of linezolid using clinical isolates from 16 countries[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2007,59(2):199-209.

[13]吳本權(quán),劉慧,梁晶晶,等.利奈唑胺對(duì)醫(yī)院獲得性MRSA 肺炎的療效觀察[J].臨床內(nèi)科雜志,2010,20(22):3568-3571.

[14]Baos E,Candel FJ,Merino P,et al.Characterization and monitoring of linezolid-resistant clinical isolates ofStaphylococcusepidermidis in an intensive care unit 4 years after an outbreak of infection by cfr-mediated linezolid-resistantStaphylococcusaureus[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2013,76(3):325-329.

[15]陳金龍,張民偉,陳福真.利奈唑胺治療危重患者革蘭陽(yáng)性球菌的療效和安全性[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2010,17(6):917-918.

[16]H?kanson A,Fr?ding I,Ottosson C.Vancomycin resistantStaphy-lococcusepidermidis caused prosthesis infection.Linezolid and rifampicin healed the complicated infection[J].Lakartidningen,2014,111(9-10):396-398.

[17]Jahoda D,Nyc O,Pokorn,et al.Linezolid in the treatment of antibiotic-resistant gram-positive infections of the musculoskeletal system[J].Acta Chir Orthop Traumatol Cech,2006,73(5):329-333.

Analysis of curative effect of Linezolid in treatment of AECOPD complicated with gram positive cocci infection

Song Di,Liu Lei,Liu Meicen,Ma Zhuang,Han YalingRespiratory Department of Internal Medicine,General Hospital of Shenyang Military Command,Shenyang,Liaoning,110840,China

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical effect and safety of Linezolid in treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)complicated with gram positive cocci infection.MethodsRetrospective analysis was made for the clinical data of 58 patients with AECOPD complicated with gram positive cocci infection to receive treatment in our department,and Linezolid was administered for a treatment course of 5-12 days. The clinical effect and adverse reactions were observed.ResultsThe infected gram positive cocci included methicillin-resistantstaphylococcusaureus(MRSA),methicillin-resistant coagulase negativestaphylococcus(MRCNS),methicillin-resistantstaphylococcusepidermidis(MRSE),streptococcuspneumonia(SP),enterococcusfaecalis(EFs),enterococcusfaecium(EFm),staphylococcusepidermidis(SEp)and vancomycin-resistantstaphylococcusaureus(VRSA). The total effective rate of Linezolid therapy was 86.2%(50/58),the rate of bacteriological clearance was 81.0%(45/58),and the incidence of adverse reaction was 27.6%(16/58). The major adverse reactions were thrombocytopenia,gastrointestinal reaction,and rash,which turned better after corresponding treatment,and there were no other serious adverse reactions.ConclusionLinezolid has definite curative effect on AECOPD complicated with gram positive cocci infection,and its adverse reaction is tolerable. It can be used as a preferable conventional antibacterial method in treatment of AECOPD complicated with gram positive cocci infection or multiple drug-resistant bacteria infection.

[Key words]linezolid;chronic obstructive pulmonary disease;gram positive cocci

(收稿日期:2014-09-26)

文章編號(hào)1004-0188(2015)01-0022-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.008

中圖分類號(hào)R 978.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

通訊作者:劉蕾，E-mail:liulei066@163.com

基金項(xiàng)目:遼寧省第一批次科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(2011225008)；科技部重大新藥創(chuàng)制創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)GCP課題(2102ZX09303016-002)
作者單位:110840 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科