高　慧，陳聽雨(綜述)，張露青(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué) a.第一臨床醫(yī)學(xué)院，b.人體解剖學(xué)系，南京 210029)

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分子生物學(xué)

1,25二羥維生素D缺乏與衰老的研究進(jìn)展

高慧a△，陳聽雨a△(綜述)，張露青b※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué) a.第一臨床醫(yī)學(xué)院，b.人體解剖學(xué)系，南京 210029)

摘要：1,25二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]是維生素D的活性形式，其不僅參與調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝，還對(duì)心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)的活動(dòng)具有調(diào)節(jié)作用。研究顯示維生素D的減少與多種老年性疾病密切相關(guān)，維生素D在控制和改善與衰老相關(guān)的疾病方面起到了積極的作用。其機(jī)制可能與1,25(OH)2D3可通過(guò)調(diào)控與細(xì)胞衰老和凋亡的相關(guān)基因、降低氧化應(yīng)激、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)以及減少端粒耗損等有關(guān)。

關(guān)鍵詞：1,25二羥維生素D3；衰老；細(xì)胞凋亡；氧化應(yīng)激

1,25-二羥基維生素D3[1,25-dihyroxyvitamin D,1,25(OH)2D3]是維生素D的活性形式，其生物學(xué)效應(yīng)由特異性的維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)介導(dǎo)。VDR在全身包括心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等處廣泛分布[1]，發(fā)揮重要的生理學(xué)作用。調(diào)查表明,老年人血25-羥化維生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]水平較低[2]。臨床資料顯示，維生素D在衰老過(guò)程中特別是在控制和改善與衰老相關(guān)的疾病方面起到了積極的作用[3]。1,25(OH)2D3參與調(diào)節(jié)衰老是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其機(jī)制尚不明確，可能與1,25(OH)2D3直接或間接調(diào)控多種與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖及衰老相關(guān)基因，DNA修復(fù)，降低氧化應(yīng)激，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)以及端粒耗損等有關(guān)?，F(xiàn)主要就目前1,25(OH)2D3缺乏和衰老的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究應(yīng)用1,25(OH)2D3來(lái)預(yù)防衰老的發(fā)生、發(fā)展提供新思路。

11,25(OH)2D3的來(lái)源及作用

維生素D是一類脂溶性類固醇衍生物，人體的維生素D主要有兩種來(lái)源：皮膚經(jīng)陽(yáng)光照射后合成和從飲食攝入。維生素D進(jìn)入血液中與特異結(jié)合蛋白結(jié)合，然后被運(yùn)輸至肝和腎，分別在肝的25-羥化酶和腎的1α-羥化酶[1-alpha hydroxylase,1α(OH)ase]作用下轉(zhuǎn)化成活性形式1,25(OH)2D3[4]。1,25(OH)2D3與VDR結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，引起VDR的構(gòu)象改變和磷酸化，然后和另一分子VDR或其他類固醇受體形成同源或異源二聚體轉(zhuǎn)位至核內(nèi)，該二聚體可與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的特異性核苷酸序列VDR反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄活性，從而實(shí)現(xiàn)其廣泛而重要的生物學(xué)功能。

21,25(OH)2D3與衰老關(guān)系的調(diào)查與研究現(xiàn)況

研究發(fā)現(xiàn)，1α(OH)ase敲除小鼠不僅表現(xiàn)為低鈣低磷血癥，繼發(fā)性高甲狀旁腺激素血癥，生長(zhǎng)遲緩和佝僂病樣骨改變，還表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、生殖功能下降及高血壓等衰老表現(xiàn)。VDR突變小鼠也出現(xiàn)生存期縮短，皮膚皺縮、毛發(fā)和體質(zhì)量減輕、肌肉萎縮、免疫缺陷、骨質(zhì)疏松以及大腦下丘腦區(qū)域異常鈣化[5]等成熟前衰老的表型。這些結(jié)果表明體內(nèi)1,25(OH)2D3缺乏與小鼠早衰現(xiàn)象密切相關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與骨質(zhì)疏松癥[6]、癌癥[7]、肌無(wú)力[8]、呼吸道感染[9]、自身免疫疾病[10]、糖尿病[11]、高血壓[12]、心血管系統(tǒng)疾病[13]和阿爾茨海默病[14]等許多年齡依賴性慢性疾病有關(guān)。由此可推測(cè),一方面衰老會(huì)導(dǎo)致維生素D的減少，而另一方面維生素D的減少又促進(jìn)了衰老的發(fā)生、發(fā)展，兩者關(guān)系密切。

31,25(OH)2D3缺乏導(dǎo)致衰老的可能機(jī)制

3.1細(xì)胞衰老和凋亡細(xì)胞衰老是指可增殖細(xì)胞在信號(hào)通路的調(diào)控下，不可逆地脫離細(xì)胞周期，并喪失增殖能力后進(jìn)入的一種相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。細(xì)胞衰老不僅通過(guò)衰老細(xì)胞在組織中累積增加，而且通過(guò)限制干細(xì)胞的再生潛能，促進(jìn)機(jī)體衰老[15]。影響細(xì)胞衰老的因素很多，但細(xì)胞衰老的機(jī)制離不開p53-p21和p16-Rb介導(dǎo)的兩條經(jīng)典的通路[16]。

p53是腫瘤抑制因子，半衰期很短，其產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi)。1,25(OH)2D3可上調(diào)p53基因和作用于細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、DNA損傷修復(fù)相關(guān)的其他抑癌基因[17]。DNA損傷后即可激活p53通路，使p53迅速積累，半衰期提高，形成與DNA結(jié)合的穩(wěn)定構(gòu)象。被激活的p53影響，包括p21在內(nèi)的許多基因的表達(dá)[16]。p21通過(guò)抑制細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶來(lái)阻礙Rb和E2F的磷酸化過(guò)程，最終導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯。

另一方面，p53在細(xì)胞凋亡中起中心調(diào)節(jié)作用，增加p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]。在依賴p53蛋白的細(xì)胞凋亡中，p53基因通過(guò)調(diào)節(jié)Bc1-2和Bax基因的表達(dá)來(lái)影響細(xì)胞凋亡的。Bcl-2可以延長(zhǎng)細(xì)胞的生存，是已知的凋亡抑制基因，而Bax促進(jìn)細(xì)胞凋亡，兩者作用相反[19]。p53蛋白能特異地抑制Bc1-2和促進(jìn)Bax的表達(dá)。因此，p53蛋白的積累和活動(dòng)引起細(xì)胞凋亡，1,25(OH)2D3經(jīng)p53途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡。

3.2氧化應(yīng)激機(jī)體進(jìn)行有氧代謝時(shí)可產(chǎn)生活性氧類。過(guò)多的活性氧類對(duì)細(xì)胞有毒性作用?；钚匝躅愒谒ダ系陌l(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用，過(guò)量的活性氧類與蛋白質(zhì)、核酸、脂類等發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生的氧化物或過(guò)氧化物導(dǎo)致細(xì)胞通透性改變，進(jìn)而使細(xì)胞膜內(nèi)各種膜結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致衰老的發(fā)生[20-21]。高水平的活性氧類可以直接對(duì)細(xì)胞內(nèi)DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分子進(jìn)行氧化損傷從而導(dǎo)致一系列衰老的臨床表現(xiàn)和多種年齡依賴性疾病[22]。

在對(duì)1,25(OH)2D3缺乏小鼠的皮膚研究中發(fā)現(xiàn)活性氧類水平顯著增加，皮膚組織中抗氧化酶表達(dá)減少、活性降低，脂質(zhì)過(guò)氧化代謝產(chǎn)物丙二醛顯著增多。該結(jié)果表明1,25(OH)2D3能夠上調(diào)抗氧化系統(tǒng)，降低機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，從而發(fā)揮延緩皮膚衰老的作用。而1α(OH)ase敲除[1α(OH)ase knock out,1α(OH)ase-/-]小鼠皮膚中活性氧類水平增高，可能引起細(xì)胞DNA氧化損傷導(dǎo)致了p53的持續(xù)激活[23]，從而參與了衰老的發(fā)生。此外活性氧類也能通過(guò)激活p38絲裂原激活蛋白激酶通路，上調(diào)p16，引發(fā)細(xì)胞衰老[24-25]。另外，維生素D有上調(diào)6-磷酸葡萄糖脫氫酶活性的作用，而6-磷酸葡萄糖脫氫酶是機(jī)體內(nèi)關(guān)鍵的抗氧化酶，維生素D的上升，可直接引起6-磷酸葡萄糖脫氫酶的上升從而發(fā)揮抗氧化作用[26]。

3.3RAS心血管功能異常是衰老的表現(xiàn)之一，維生素 D可糾正高血壓和心血管功能異常。維生素 D與血壓和RAS活性呈負(fù)相關(guān)[27]。Forman等[28]對(duì)285例受試者給予高鹽飲食發(fā)現(xiàn)血漿25(OH)D水平與血管緊張素Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān)。Li等[29]研究表明，VDR基因敲除小鼠出現(xiàn)RAS活性增高、高血壓和心功能異常等現(xiàn)象。Zhou等[30]在對(duì)1α(OH)ase-/-小鼠的表型分析中也發(fā)現(xiàn)1α(OH)ase-/-小鼠除表現(xiàn)為低鈣低磷血癥，還出現(xiàn)外周RAS水平上調(diào)、高血壓、心肌肥大和心縮功能的損害。給予1α(OH)ase-/-小鼠補(bǔ)充外源性1,25(OH)2D3不僅糾正了血清中鈣磷的水平，還糾正了異常的心血管表型。這些研究表明1,25(OH)2D3可通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)RAS來(lái)保護(hù)心血管功能。

3.4端粒耗損端粒是染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，由簡(jiǎn)單的串聯(lián)重復(fù)序列DNA組成。端粒鐘學(xué)說(shuō)認(rèn)為，端粒隨細(xì)胞分裂不斷縮短；當(dāng)端粒長(zhǎng)度縮短到一定域值時(shí)，細(xì)胞就進(jìn)入衰老過(guò)程。白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與衰老疾病密切相關(guān)，被認(rèn)為是老年人體健康和疾病預(yù)測(cè)的生物指標(biāo)[31-32]。Richards等[33]在對(duì)2160例婦女的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度與血清25(OH)D 水平呈負(fù)相關(guān)，25(OH)D水平高者白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度堿基對(duì)較25(OH)D水平低于最低三分位者多，這提示低水平25(OH)D與衰老密切相關(guān)。這可能是由于VDR廣泛存在于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞與單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞中[34-35]，維生素D可下調(diào)白細(xì)胞介素2、腫瘤壞死因子α等炎性因子[36]。維生素D通過(guò)下調(diào)細(xì)胞因子和其他抗炎因子發(fā)揮抗炎、抗增殖作用，從而影響白細(xì)胞的更新，減少白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的耗損。

4維生素D與老年性疾病

4.1維生素D與腫瘤衰老是受遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果，這些因素所致的衰老過(guò)程與癌癥的發(fā)生相關(guān)[37]。從細(xì)胞水平來(lái)說(shuō)，衰老和癌癥的發(fā)生是由于內(nèi)外環(huán)境損傷的累積效應(yīng)，尤其是DNA的累積損傷。其中DNA雙鏈的斷裂是目前公認(rèn)致癌的關(guān)鍵。相比較單鏈DNA或者RNA，1,25(OH)2D3受體優(yōu)先結(jié)合雙鏈DNA實(shí)現(xiàn)其重要功能。①抑制腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展。細(xì)胞周期可分為G1、S、G2和M期，1,25(OH)2D3可以引起腫瘤細(xì)胞G1期阻滯，使進(jìn)入S期的細(xì)胞數(shù)目下降，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。②影響生長(zhǎng)因子與激素，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。抑制胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可抑制衰老。

4.2維生素D與高血壓維生素D抗高血壓的作用機(jī)制：①1,25(OH)2D3可通過(guò)下調(diào)RAS活性來(lái)糾正高血壓和異常的心血管功能[30]；②1,25(OH)2D3還可減少血管阻力，改善血管內(nèi)皮功能，降低血壓[38]；③維生素D的缺乏的初期就可能導(dǎo)致動(dòng)脈血壓的增加，血管內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高，改變心臟基因的表達(dá)[39]。

4.3維生素D與骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松癥是一種以骨礦物水平減少，骨骼微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞為主要表現(xiàn)，導(dǎo)致骨脆性增高，骨折危險(xiǎn)性增大的老年常見代謝性骨病。維生素D對(duì)骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制如下。①對(duì)骨吸收的作用：維生素D與甲狀旁腺激素協(xié)同有促進(jìn)破骨細(xì)胞的溶骨作用，并促進(jìn)腸鈣吸收，使血鈣增加功能。1,25(OH)2D3可增加破骨細(xì)胞的活性和數(shù)量，促進(jìn)骨吸收。②對(duì)骨形成的作用：1,25(OH)2D3可刺激成骨細(xì)胞，促使鈣鹽沉著，加速成骨作用。③對(duì)骨膠原的影響：維生素D缺乏時(shí)，生成不利于骨的礦化和轉(zhuǎn)換的膠原。此外研究表明1,25(OH)2D3能特異地抑制前膠原的轉(zhuǎn)錄[40]。④對(duì)鈣吸收的影響：小腸及骨組織是VDR主要靶器官，小腸VDR水平隨年齡降低[41]。因此，老年人小腸DVR水平降低導(dǎo)致小腸鈣吸收不足，可減少鈣化骨，造成骨質(zhì)疏松。

4.4維生素D與糖尿病維生素D缺乏與1型糖尿病[42]、2型糖尿病[43]有關(guān)。維生素D可通過(guò)促進(jìn)胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性、抑制炎癥反應(yīng)、抑制自身免疫反應(yīng)等機(jī)制對(duì)糖尿病產(chǎn)生作用。

1,25(OH)2D3介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)通路可能參與調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞分泌。胰島B細(xì)胞上存在1,25(OH)2D3特異性受體和維生素D依賴的鈣結(jié)合蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3缺乏可使胰島素分泌減少[44]。給予維生素D缺乏的大鼠補(bǔ)充維生素D，可以增加血清鈣水平[45],促進(jìn)胰島素的分泌。1,25(OH)2D3還能上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體的表達(dá)和下調(diào)胰島B細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，調(diào)節(jié)胰島素的分泌和釋放，從而改善胰島素敏感性。研究證明，給予1,25(OH)2D3缺乏的胰島素抵抗人群補(bǔ)充維生素D后能明顯改善胰島素敏感性[46]。

5結(jié)語(yǔ)

衰老是個(gè)體隨著時(shí)間的推移發(fā)生的功能性和器質(zhì)性衰退的漸進(jìn)過(guò)程，這個(gè)過(guò)程受基因的精確調(diào)控。盡管現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到1,25(OH)2D3與衰老密切相關(guān)，但是其具體關(guān)系及作用機(jī)制尚不明確。衰老既與低1,25(OH)2D3水平有關(guān)，也與高1,25(OH)2D3水平有關(guān)，提示在延緩衰老過(guò)程中1,25(OH)2D3存在一個(gè)最佳濃度。如何應(yīng)用最適濃度的1,25(OH)2D3來(lái)干預(yù)衰老并作為臨床治療，從而延緩衰老的發(fā)生和發(fā)展、改善人群健康、提高生命質(zhì)量還有待進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Gonzalez-Parra E,Rojas-Rivera J,Tunon J,etal.Vitamin D receptor activation and cardiovascular disease[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(Suppl 4):iv17-21.

[2]Kunadian V,Ford GA,Bawamia B,etal.Vitamin D deficiency and coronary artery disease:a review of the evidence[J].Am Heart J,2014,167(3):283-291.

[3]Giovannucci E,Liu Y,Rimm EB,etal.Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men[J].J Natl Cancer Inst,2006,98(7):451-459.

[4]Henry HL.Regulation of vitamin D metabolism[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2011,25(4):531-541.

[5]Bouillon R,Bischoff-Ferrari H,Willett W.Vitamin D and health:perspectivesfrommice and man[J].Bone Miner Res,2008,23 (7):974-979.

[6]Soriano R,Herrera S,Nogués X,etal.Current and future treatments of secondary osteoporosis[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2014,28(6):885-894.

[7]Fleet JC,DeSmet M,Johnson R,etal.Vitamin D and cancer:a review of molecular mechanisms[J].Biochem J,2012,44(1):61-76.

[8]Barker T,Henriksen VT,Martins TB,etal.Higher serum 25-hydroxyvitamin D concentrations associate with a faster recovery of skeletal muscle strength after muscular injury[J].Nutrients,2013,5(4):1253-1275.

[9]Laaksi L,Ruohola JP,Tuohimaa P,etal.An association of serum vitamin D concentrations <40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men[J].Am J Clin Nutr,2007,86 (3):714-717.

[10]Selmi C.Hot topics in autoimmune diseases:perspectives from the 2013 Asian Congress of Autoimmunity[J].Autoimmun Rev,2014,13(8):781-787.

[11]Mitri J,Pittas AG.Vitamin D and diabetes[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2014,43(1):205-232.

[12]Pilz S,Tomaschitz A,Ritz E,etal.Vitamin D status and arterial hypertension:a systematic review[J].Nat Rev Cardiol,2009,6(10):621-630.

[13]Zittermann A,Koerfer R.Vitamin D in the prevention and treatment of coronary heart disease[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2008,11 (6):752-757.

[14]Littlejohns TJ,Henley WE,Lang IA,etal.Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease[J].Neurology,2014,83(10):920-928.

[15]Oh J,Lee YD,Wagers AJ.Stem cell aging:mechanisms,regulators and therapeutic opportunities[J].Nat Med,2014,20(8):870-880.

[16]Campisi J.Senescent cells,tumor suppression,and organismal aging:good citizens,bad neighbors[J].Cell,2005,120(4):513-522.

[17]Ohnishi T,Takahashi A,Ohnishi K.Studies about space radiation promote new fields in radiation biology[J].J Radiat Res,2002,43 Suppl:S7-12.

[18]Wada T,Pippin JW,Marshall CB,etal.Dexamethasone prevents podocyte apoptosis induced by puromycinaminonucleoside:role of p53 and Bcl-2-related family proteins[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(9):2615-2625.

[19]Tan C,Dlugosz PJ,Peng J,etal.Auto-activation of the apoptosis protein Bax increases mitochondrial membrane permeability and is inhibited by Bcl-2[J].J Biol Chem,2006,281(21):14764-14775.

[20]Lu T,Finkel T.Free radicals and senescence[J].Exp Cell Res,2008,314(9):1918-1922.

[21]Campos PB,Paulsen BS,Rehen SK.Accelerating neuronal aging in in vitro model brain disorders:a focus on reactive oxygen species[J].Front Aging Neurosci,2014,27(6):292.

[22]Jomova K,Valko M.Advances in metal-induced oxidative stress and human disease[J].Toxicology,2011,283(2/3):65-87.

[23]Liu B,Chen Y,St Clair DK.ROS and p53:a versatile partner-ship[J].Free RadicBiol Med,2008,44(8):1529-1535.

[24]Ito K,Hirao A,Arai F,etal.Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells[J].Nat Med,2006,12(4):446-451.

[25]Jenkins NC,Liu T,Cassidy P,etal.The p16(INK4A) tumor suppressor regulates cellular oxidative stress[J].Oncogene,2011,30(3):265-274.

[26]Bao BY,Ting HJ,Hsu JW,etal.Protective role of 1a,25-dihy-droxyvitamin D3against oxidative stress in nonmalignant human prostate epithelial cells[J].Int J Cancer,2008,122(12):2699-

2706.

[27]Vaidya A,Williams JS.The relationship between vitamin D and the renin-angiotensin system in the pathophysiology of hypertension,kidney disease,and diabetes[J].Metabolism,2012,61(4):450-458.

[28]Forman JP,Williams JS,Fisher ND.Plasma 25-hydroxyvitamin D and regulation of the renin-angiotensin system in humans[J].Hypertension,2010,55(5):1283-1288.

[29]Li YC.Discovery of vitamin D hormone as a negative regulator of the renin-angiotensin system[J].Clin Chem,2014,60(3):561-562.

[30]Zhou C,Lu F,Cao K,etal.Calcium-independent and 1,25(OH)2D3-dependent regulation of the renin-angiotensin system in 1alpha-hydroxylase knockout mice[J].Kidney Int,2008,74(2):170-179.

[31]Demissie S,Levy D,Benjamin EJ,etal.Insulin resistance,oxidative stress,hypertension,and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study[J].Aging Cell,2006,5(4):325-330.

[32]Risques RA,Arbeev KG,Yashin AI,etal.Leukocyte telomere length is associated with disability in older U.S.population[J].J Am Geriatr Soc,2010,58(7):1289-1298.

[33]Richards JB,Valdes AM,Gardner JP,etal.Higher serum vitamin D concentrations are associated with longer leukocyte telomere length in women[J].Am J Clin Nutr,2007,86(5):1420-1425.

[34]Deluca HF,Cantorna MT.Vitamin D:its role and uses in immunology[J].FASEB J,2001,15(14):2579-2585.

[35]Mathieu C,Adorini L.The coming of age of 1,25-dihydroxyvitaminD(3) analogs as immunomodulatory agents[J].Trends Mol Med,2002,8(4):174-179.

[36]Yusupov E,Li-Ng M,Pollack S,etal.Vitamin d and serum cytokines in a randomized clinical trial[J].Int J Endocrinol,2010,2010.pii:305054.

[37]Irminger-Finger I.Science of cancer and aging[J].J Clin Oncol,2007,25(14):1844-1851.

[38]Norman PE,Powell JT.Vitamin D,shedding light on the development of disease in peripheral arteries[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(1):39-46.

[39]Argacha JF,Egrise D,Pochet S,etal.Vitamin D deficiency-induced hypertension is associated with vascular oxidative stress and altered heart gene expression[J].J Cardiovasc Pharmacol,2011,58(1):65-71.

[40]Harrison JR,Petersen DN,Lichtler AC,etal.1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits transcription of type I collagen genes in the rat osteosarcoma cell line ROS 17/2.8[J].Endocrinology,1989,125(1):327-333.

[41]Shibutani T,Murahashi Y,Tsukada E,etal.Experimentally induced periodontitis in beagle dogs causes rapid increases in osteoclastic resorption of alveolar bone[J].J Periodontol,1997,68(4):385-391.

[42]Danescu LG,Levy S,Levy J.Vitamin D and diabetes mellitus[J].Endocr,2009,35(1):11-17.

[43]Hypponen E,Laara E,Reunanen A,etal.Intake of vitamin D and

[44]Takiishi T,Gysemans C,Bouillon R,etal.Vitamin D and dia-betes[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2010,39(2):419-446.

[45]Horii I,Takizawa S,Fujii T.Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on the female reproductive system in rats[J].J Toxicol Sci,1992,17(3):91-105.

[46]Zhao G,Ford ES,Li C.Associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with surrogate markers of insulin resistance among U.S.adults without physician-diagnosed diabetes:NHANES,2003-2006[J].Diabetes Care,2010,33(2):344-347.

Research Progress of the Deficiency of 1,25(OH)2D3and AgingGAOHuia,CHENTing-yua,ZHANGLu-qingb. (a.TheFirstClinicalCollege,b.DepartmentofHumanAnatomy,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Abstract：1,25-dihyroxyvitamin D3[1,25(OH)2D3] is the active form of vitamin D in human body,whose function is not only to regulate the metabolism of body′s calcium and phosphorus,but also to regulate the activity of cardiovascular system,immune system,urinary system,nervous system and so on.According to the research data,the reduction of vitamin D is closely related to a variety of age-related diseases,vitamin D plays a positive role in the aging process,especially in controlling and improving the age-related diseases.The mechanism is associated with the function of 1,25(OH)2D3in regulating cellar aging and apoptosis,lowering oxidative stress,inhibiting renin-angiotensin system and reducing telomere loss.

Key words：1,25-dihyroxyvitamin D3; Aging; Apoptosis; Oxidative stress

收稿日期：2015-01-27修回日期：2015-06-10編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(812000184); 江蘇省高校自然科學(xué)研究計(jì)劃(11KJB310004)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.001

中圖分類號(hào)：R592

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3841-04