謝文衛(wèi)，吳雪琴，周益萍，徐正琴，沈紅粉，于　婷

(金壇市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 金壇 213200)

表柔比星相關(guān)心肌損傷患者血清NT-proBNP改變及臨床意義

謝文衛(wèi)，吳雪琴※，周益萍，徐正琴，沈紅粉，于婷

(金壇市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 金壇 213200)

摘要：目的探討表柔比星相關(guān)心肌損傷患者血清N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)改變及臨床意義。方法選擇2013年1月至2014年6月于常州市金壇區(qū)中醫(yī)醫(yī)院住院并接受表柔比星化療的乳腺癌患者80例，根據(jù)是否出現(xiàn)心臟毒性癥狀分為心臟毒性組(13例)和對(duì)照組(67例)，動(dòng)態(tài)觀察化療開(kāi)始前、化療第2個(gè)周期前、第4個(gè)化療周期后1周的超聲心動(dòng)圖和NT-proBNP水平改變。結(jié)果化療后，患者左心功能出現(xiàn)了不同程度的損傷。心臟毒性組患者NT-proBNP水平在3個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)中逐漸上升(P<0.05)。血清NT-proBNP水平在化療的2個(gè)周期后和療程結(jié)束后與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。第2個(gè)周期前的NT-proBNP水平具有較高的早期診斷價(jià)值，當(dāng)NT-proBNP水平升高超過(guò)63.7 ng/L時(shí)，早期診斷心功能損傷的曲線下面積(AUC)為0.77，靈敏度為75.0%，特異度為82.0%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.90，陰性預(yù)測(cè)值為0.60。結(jié)論NT-proBNP有望成為早期診斷和預(yù)警蒽環(huán)類抗生素化療相關(guān)心臟毒性的生物學(xué)標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：心肌損傷；表柔比星； N端腦鈉肽前體；臨床意義

阿霉素是從松鏈絲菌淺灰色變株提取的蒽環(huán)類抗生素，其抗癌作用強(qiáng)，化療指數(shù)較高，是乳腺癌化療中常用的化療藥物。阿霉素嵌入DNA堿基對(duì)之間，并緊密結(jié)合到DNA上，阻止DNA依賴性RNA多聚酶的作用，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物[1]。但由于其具有潛在的心臟毒性，影響患者的生存質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后，因此使阿霉素的臨床應(yīng)用受到限制[2]。據(jù)研究報(bào)道，阿霉素在標(biāo)準(zhǔn)化療劑量?jī)?nèi)的心功能不全發(fā)生率為2%～30%[2]。表柔比星作為阿霉素的同分異構(gòu)體，心臟毒性略有減少[2]。臨床上，在使用阿霉素或表柔比星進(jìn)行化療時(shí)，都需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)心臟功能，目前臨床較為常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)是左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，但是后者敏感性和特異性較低。當(dāng)LVEF開(kāi)始下降時(shí)，則已經(jīng)表明心肌損傷嚴(yán)重并且難以逆轉(zhuǎn)。N端腦鈉肽前體(N terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)主要由心室肌細(xì)胞在機(jī)械牽張和壓力負(fù)荷的刺激下分泌的肽類激素，是臨床上常用的評(píng)價(jià)心功能水平的血清標(biāo)志物[3]。本研究監(jiān)測(cè)接受表柔比星化療的乳腺癌患者化療時(shí)的NT-proBNP水平，結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合分析，現(xiàn)報(bào)道下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月至2014年6月于常州市金壇區(qū)中醫(yī)醫(yī)院住院并接受表柔比星化療的乳腺癌患者80例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，病理學(xué)活檢證實(shí)乳腺癌，無(wú)基礎(chǔ)心功能不全病史，無(wú)血液病史以及本次化療之前無(wú)化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往化療史，存在基礎(chǔ)心臟病，如冠心病、心臟瓣膜病、先天性心臟病等患者。根據(jù)是否出現(xiàn)心臟毒性心功能損害分為心臟毒性組(n=13)和對(duì)照組(n=67)。

1.2治療方法兩組患者化療方案為表柔比星[輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司生產(chǎn),批號(hào)：20121123]60 mg/m2+環(huán)磷酰胺(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20121205)600 mg/m2，每3周為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。心臟毒性組患者加用磷酸肌酸、參麥注射液等營(yíng)養(yǎng)心肌和小劑量培哚普利逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，并根據(jù)病情對(duì)癥處理。

1.3心臟超聲檢查使用GE公司Vivid9心超儀檢查患者左心功能測(cè)定參數(shù)，包括左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESd)、左心室縮短分?jǐn)?shù)(left ventricular fractional shortening，LVFS)以及LVEF等。通過(guò)測(cè)量計(jì)算E峰值，A峰值，E/A比值，E峰減速時(shí)間以及肺動(dòng)脈收縮壓等了解心臟舒張功能。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢查所有入選患者分別于化療開(kāi)始前、化療第2個(gè)周期前、第4個(gè)化療周期后1周留取靜脈血檢測(cè)肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I以及NT-proBNP水平。所有檢驗(yàn)均由本院檢驗(yàn)科完成。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般情況的比較兩組患者在年齡、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2表達(dá)、激素受體表達(dá)以及基礎(chǔ)疾病(高血壓，糖尿病，高脂血癥)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　兩組接受表柔比星化療的乳腺癌患者一般情況比較

ER：雌激素受體；PR：孕激素受體

2.2超聲心動(dòng)圖結(jié)果80例乳腺癌患者經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的表柔比星化療后，F(xiàn)S、E/A較化療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；化療前后的LVEF、LVEDD、LVESD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心肌酶和NT-proBNP檢驗(yàn)結(jié)果比較兩組患者血清肌鈣蛋白I水平在組間、不同時(shí)點(diǎn)間、組間·不同時(shí)點(diǎn)間交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而心臟毒性組肌酸激酶同工酶在化療后出現(xiàn)了明顯的上升，對(duì)照組化療結(jié)束后下降；NT-proBNP水平在心臟毒性組患者中波動(dòng)較大，在化療結(jié)束后出現(xiàn)明顯的上升，對(duì)照組化療結(jié)束后升高，組間、不同時(shí)點(diǎn)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間·不同時(shí)點(diǎn)間交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2　80例乳腺癌患者化療前后超聲

LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；FS：短軸縮短率；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVESD：左心室收縮末期內(nèi)徑

表3　兩組接受表柔比星化療的乳腺癌患者不同時(shí)間點(diǎn)心肌酶和NTproBNP水平比較　(±s)

NT-proBNP：N端腦鈉肽前體

2.4血清NT-proBNP和心功能不全的相關(guān)性血清NT-proBNP 水平在化療的2個(gè)周期后和療程結(jié)束后與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　血清NT-proBNP水平與LVEF的相關(guān)性

NT-proBNP：N端腦鈉肽前體；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)

2.5ROC曲線分析在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)中，化療第2個(gè)周期前的NT-proBNP水平具有較高的早期診斷價(jià)值，當(dāng)NT-proBNP水平升高超過(guò)63.7 ng/L時(shí)，早期診斷心功能損傷的曲線下面積為0.77，靈敏度為75.0%，特異度為82.0%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.90，陰性預(yù)測(cè)值為0.60。

3討論

表柔比星是阿霉素的同分異構(gòu)體，也是一種周期非特異性抗癌化療藥物，對(duì)各期細(xì)胞均有作用，但對(duì)S期的早期最為敏感，M期次之，而對(duì)G1期最不敏感，對(duì) G、S和G2期有延緩作用[2]。表柔比星的抗瘤譜較廣，適用于包括急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌等在內(nèi)的多種惡性腫瘤的化療。由于與阿霉素同屬于蒽環(huán)類抗生素，其心臟毒性始終是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題[4]。心臟毒性主要是遲發(fā)性嚴(yán)重心力衰竭，而發(fā)生率與累積劑量呈正相關(guān)。有學(xué)者報(bào)道表柔比星化療累積劑量<200 mg/m2、200～350 mg/m2、350～500 mg/m2以及>500 mg/m2時(shí)，心臟毒性的發(fā)生率依次為18.3%、32.3%、60.5%和100.0%[5]。本研究所選乳腺癌患者接受表柔比星的化療累積劑量為60 mg/m2，出現(xiàn)心臟毒性事件發(fā)生率為16.4%。文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)阿霉素蓄積量為500～550 mg/m2引起的心功能衰竭的發(fā)生率為4.0%；當(dāng)>600 mg/m2時(shí)，引起的心功能衰竭的發(fā)生率在36.0%以上[6]。因此，在使用蒽環(huán)類抗生素治療期間應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)心功能及藥物的最大累積劑量。

目前對(duì)于蒽環(huán)類抗生素化療相關(guān)心臟毒性的藥物保護(hù)研究較多，研究報(bào)道沙棘總黃酮、煙酰胺、肉蓯蓉總苷等均可以不同程度地抵抗蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性，但是臨床研究結(jié)果并不令人滿意[7-9]。因此，盡早地發(fā)現(xiàn)心功能損傷，及時(shí)調(diào)整劑量并增加干預(yù)措施是減少蒽環(huán)類抗生素化療相關(guān)心臟毒性事件發(fā)生的主要手段。本研究引入NT-proBNP這一臨床常用的心功能診斷指標(biāo)。與傳統(tǒng)的BNP相比，NT-proBNP是一條不具有生物學(xué)活性的直鏈結(jié)構(gòu)肽鏈，其半衰期為更長(zhǎng)，在體外更穩(wěn)定，更有利于實(shí)驗(yàn)室測(cè)定。因此，本研究選用更加穩(wěn)定的NT-proBNP進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示NT-proBNP水平在心臟毒性組患者中波動(dòng)較大，在出現(xiàn)臨床癥狀以及LVEF下降之前，即出現(xiàn)了明顯上升，ROC曲線分析NT-proBNP對(duì)心功能損傷具有早期診斷價(jià)值。

綜上所述，接受表柔比星化療的乳腺癌患者血清NT-proBNP 與心功能損傷相關(guān)，NT-proBNP有希望成為早期診斷和預(yù)警蒽環(huán)類抗生素化療相關(guān)心臟毒性的生物學(xué)標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)

[1]楊舸,蔣鷗,吳道全,等.miR-195表達(dá)在乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素藥物敏感性中的意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2014,11(15):2043-2046.

[2]Earl HM,Vallier AL,Hiller L,etal.Effects of the addition of gemcitabine, and paclitaxel-first sequencing,in neoadjuvant sequential epirubicin, cyclophosphamide,and paclitaxel for women with high-risk early breast cancer(Neo-tAnGo):an open-label,2x2 factorial randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol, 2014,15(2):201-212.

[3]Chan S,Campone M,Santoro A,etal.A phase I clinical and pharmacokinetic study evaluating vinflunine in combination with epirubicin as first-line treatment in metastatic breast cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2014,73(5):903-910.

[4]Chang WT,Hsieh BS,Cheng HL,etal.Progesterone augments epirubicin-induced apoptosis in HA22T/VGH cells by increasing oxidative stress and upregulating Fas/FasL[J].J Surg Res,2014,188(2):432-441.

[5]付元元,王鍇佳.CysC與NT-proBNP水平在慢性心力衰竭中的變化及意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2013,10(2):146-148.

[6]Yamamoto Y,Hyodo I,Takigahira M,etal.Effect of combined treatment with the epirubicin-incorporating micelles(NC-6300) and 1,2-diaminocyclohexane platinum(Ⅱ)-incorporating micelles(NC-4016) on a human gastric cancer model[J].Int J Cancer,2014,135(1):214-223.

[7]Karamitsos A,Kokkas V,Goulas A,etal.Ocular surface and tear film abnormalities in women under adjuvant chemotherapy for breast cancer with the 5-Fluorouracil, Epirubicin and Cyclophosphamide(FEC) regimen[J].Hippokratia,2013,17(2):120-125.

[8]Steger GG,Greil R,Lang A,etal.Epirubicin and docetaxel with or without capecitabine as neoadjuvant treatment for early breast cancer:final results of a randomized phase Ⅲ study(ABCSG-24)[J].Ann Oncol，2014，25(2):366-371.

[9]Shafi T,Zager PG,Sozio SM,etal.Troponin I and NT-proBNP and the association of systolic blood pressure with outcomes in incident hemodialysis patients:the Choices for Healthy Outcomes in Caring for ESRD(CHOICE) Study[J].Am J Kidney Dis, 2014,64(3):443-451.

The Changes and Clinical Significance of NT-proBNP on Epirubicin Associated Cardiac ToxicityXIEWen-wei,WUXue-qin,ZHOUYi-ping,XUZheng-qin,SHENHong-fen,YUTing.(DepartmentofClinicalLaboratory,JintanCityHospitalofTraditionalChineseMedicine，Jintan213200,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the changes and clinical significance of N terminal probrain natriuretic peptide (NT-proBNP) on epirubicin associated cardiac toxicity.MethodsEighty breast cancer patients treated with epirubicin chemotherapy admitted to Changzhou City Jintan Hospital of Traditional Chinese Medicine from Jan.2013 to Jun.2014 were divided into two groups:cardiac toxicity group(n=13) and control group(n=67).Echocardiography and levels of NT-proBNP in serum were measured at three time points: the day before chemotherapy,before second chemotherapy cycle and one week after the fourth chemotherapy cycle.ResultsThe patients showed left cardiac function injury of different degrees after chemotherapy.In the group of cardiac toxicity,the levels of NT-proBNP showed gradual increase at the 3 time points(P<0.05).The correlation analysis suggested that the levels of NT-proBNP showed a negative relationship with LVEF after two cycles of chemotherapy(P<0.05).The ROC analysis showed the NT-proBNP level before the second cycle had high value for early diagnosis.When the level of NT-proBNP was more than 63.7 ng/L,the AUC,sensibility,specificity,positive predictive value and negative predictive value were 0.77, 75.0%, 82.0%, 0.90 and 0.60 respectively.ConclusionNT-proBNP may serve as a convenient serum biomarker for the early detection of cardiotoxicity induced by anthracycline.

Key words：Cardiotoxicity; Epirubicin; N terminal proBNP; Clinical value

收稿日期：2015-03-24修回日期：2015-09-06編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.063

中圖分類號(hào)：R541

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)22-4197-03