張征第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科

藥海導(dǎo)航/Prescription Navigation

盤點減肥藥物

張征
第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科

Anti-obesity Drug Development

張 征 畢業(yè)于上海市第二軍醫(yī)大學(xué)；現(xiàn)第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科博士研究生；主治醫(yī)師；多家醫(yī)學(xué)科普雜志特約專欄作者；主編、副主編《內(nèi)分泌疾病診治與病例分析》、《戰(zhàn)勝甲狀腺疾病的錦囊妙計》等書籍；參與和承擔(dān)多項科研課題研究。

肥胖是目前全球所面臨的最嚴(yán)重的公共健康問題之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球約有16億成人超重，其中至少4億人為肥胖。肥胖既是一種獨立疾病，又作為明確的危險因素與高血壓、糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥、以及多種癌癥密切相關(guān)。

對于肥胖，目前主要有三大治療方法：生活方式干預(yù)，包括運動、飲食和認(rèn)知-行為療法；藥物治療；外科手術(shù)治療。其中，生活方式干預(yù)是最重要的首選、基礎(chǔ)治療手段，而藥物和手術(shù)治療都必須有嚴(yán)格的指征。

美國內(nèi)分泌學(xué)會于2015年發(fā)布《肥胖藥物治療臨床指南》指出，藥物治療的指征為體重指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2，或者BMI≥27 kg/m2且伴有至少一項肥胖伴發(fā)疾病，同時還必須采取充分的飲食、運動和行為治療。

由于減肥藥物本身存在諸多副作用和潛在風(fēng)險，用藥后還必須進(jìn)行療效評估：如果對藥物反應(yīng)良好，在治療3個月后體重下降超過5%，可以繼續(xù)藥物治療；如果未達(dá)到滿意療效，或出現(xiàn)了顯著不良反應(yīng)，則應(yīng)停止原用藥物，改用其他藥物或其他治療手段。

在過去的十余年間，已有多種減肥藥物遭遇召回和撤市。1997年，芬氟拉明、右旋芬氟拉明因?qū)е滦呐K瓣膜嚴(yán)重受損，被美國食藥監(jiān)局（FDA）撤銷其上市許可證；2001年，食欲抑制劑苯丙醇胺被發(fā)現(xiàn)會引起出血性中風(fēng)等嚴(yán)重后果，CFDA停止其在中國的銷售和使用；2010年，西布曲明被發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致心血管疾病、腦卒中風(fēng)險，F(xiàn)DA要求藥品制造商自動撤出美國市場，CFDA也停止其在中國的生產(chǎn)、銷售和使用，并要求已上市的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)召回銷毀。

目前，被FDA批準(zhǔn)的減肥藥物有五種，包括奧利司他以及近兩年才批準(zhǔn)的氯卡色林（Belviq, Eisai）、芬特明/托吡酯（Qsymia, Vivus）、納曲酮/安非他酮（Contrave, Takeda）和利拉魯肽（Swxenda, Novo Nordisk）。而被中國食藥監(jiān)局（CFDA）批準(zhǔn)用于治療肥胖癥的，有且只有一種—奧利司他。

奧利司他

奧利司他是一種胃腸道中強(qiáng)效選擇性胰脂肪酶抑制劑，能夠抑制脂肪被水解為脂肪酸和單酰甘油，阻止脂肪在消化道的吸收，從而減少熱量攝入，達(dá)到控制體重的目的。

一項對3,304名超重患者進(jìn)行4年的奧利司他雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，相對于單獨改變生活方式，同時使用奧利司他組大大降低了2型糖尿病的發(fā)病率，收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇和葡萄糖水平也顯著降低。

由于奧利司他主要在胃腸道發(fā)揮作用，全身吸收較少，一度被認(rèn)為十分安全，陸續(xù)在全球百余個國家獲批，其60mg規(guī)格片劑被美國、歐盟批準(zhǔn)作為非處方藥（OTC）。中國也于2005年將其120mg規(guī)格片劑轉(zhuǎn)換為OTC。

根據(jù)FDA的統(tǒng)計，在1999年至2009年十年間，約有四千萬人使用了這種藥物，這期間有13人發(fā)生嚴(yán)重肝損害，其中2人因肝衰竭死亡、3人需要肝移植。FDA遂于2010年5月發(fā)布警告稱“使用奧利司他可能引起罕見但嚴(yán)重的肝損害風(fēng)險?！币虼?，對于正在使用該藥的患者，一旦出現(xiàn)任何肝功能障礙的癥狀和體征，如食欲減退、瘙癢、黃疸、尿色深、糞便色淺、右上腹疼痛等，應(yīng)立即停藥，及時就診并檢驗肝功能。

由于脂肪吸收受限，奧利司他可能會引發(fā)一些脂溶性維生素和礦物質(zhì)的吸收不良，因此，患者服用該藥物的同時，應(yīng)定期在睡前服用多種維生素。此外，奧利司他在導(dǎo)致脂肪吸收不良的情況下，也會干擾其他藥物如華法林的吸收。

推薦劑量：奧利司他 120mg 口服 3次/日。

氯卡色林

2012年，F(xiàn)DA時隔13年連續(xù)批準(zhǔn)了兩種減肥新藥。氯卡色林就是其一，它是一種2C型血清素受體激動劑，可以通過激活下丘腦2C型血清素受體，減少食物攝入。另外，它還可以加速脂肪酸的氧化分解，促進(jìn)脂肪代謝。從而起到減肥的作用。而在此以前遭遇退市的同類藥物芬氟拉明是一種2B型血清素受體激動劑。

氯卡色林的副作用主要為呼吸道感染、頭痛、頭暈、鼻咽炎和惡心，大多數(shù)癥狀介于輕度到中度之間，在后續(xù)治療中可自發(fā)緩解。

推薦劑量：氯卡色林10mg 口服 2次/日。

芬特明-托吡酯復(fù)方片劑

另一種被FDA于2012年批準(zhǔn)的減肥藥物芬特明-托吡酯復(fù)方片劑。其中，芬特明是一種擬交感神經(jīng)藥物，可以抑制突觸去甲腎上腺素的再攝取，也是一種中樞性減重藥物，由于存在增加心臟病發(fā)病率和升高血壓的風(fēng)險，不推薦用于有心血管疾病病史的患者，還存在停藥后體重反彈的風(fēng)險。而托吡酯在我國主要用于癲癇的單藥和聯(lián)用治療。

研究表明，芬特明-托吡酯復(fù)方片劑能夠有效減輕體重、改善高血糖和血脂紊亂，但是高劑量時會輕微增加抑郁和焦慮等不良事件。

推薦劑量：前兩周，芬特明/托吡酯3.75mg/23mg口服1次/日；耐受后加至7.5mg/46mg口服 1次/日；可逐漸增至11.25mg/69mg、15mg/92mg 口服 1次/日。

納曲酮/安非他酮復(fù)方片劑

納曲酮/安非他酮復(fù)方片劑于2014年10月被FDA批準(zhǔn)上市。納曲酮是一種阿片受體拮抗劑，用于治療酒精和毒品依賴。安非他酮是一種治療抑郁癥和輔助戒煙的藥物。

在一項4,500例肥胖患者參與的臨床研究中，經(jīng)納曲酮/安非他酮治療后體重下降4.1%，其中42%的患者體重降低超過5%。

該藥常見的副作用有頭暈、味覺障礙、失眠、便秘、口干等，因其有可能提高自殺及其他精神疾病的風(fēng)險，F(xiàn)DA對該藥添加了“黑框”警告。另外，由于安非他酮會導(dǎo)致血壓升高和心率增快，因此高血壓患者也禁用本藥。

推薦劑量：納曲酮/安非他酮8mg/90mg 口服 1 次/日。

利拉魯肽

2014年12月，降糖藥利拉魯肽被FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖，成為第5種被批準(zhǔn)在美國上市的減肥藥。它是一種腸促胰素類降糖藥，能夠調(diào)節(jié)胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空、增加飽脹感。

由于2型糖尿病患者大多合并超重或肥胖，而利拉魯肽及其同類藥物在控糖、減重兩方面均表現(xiàn)優(yōu)異，同時低血糖發(fā)生率低，這種兼具有效性和安全性的降糖藥物很快備受青睞。近年的糖尿病治療指南已給予其與經(jīng)典口服降糖藥和基礎(chǔ)胰島素一致的地位和推薦級別。

推薦劑量：利拉魯肽3mg 皮下注射 1次/日。

潛在減肥藥物

目前，已有兩種減肥新藥進(jìn)入美國的Ⅱ期臨床試驗：選擇性蛋氨酸氨肽酶 2抑制劑、黑色素4受體激動劑。也許會在不久的將來能夠正式加入減肥藥物行列。

總的說來，肥胖治療總體策略是首先采用生活方式干預(yù)，其次考慮藥物治療肥胖，對于重度肥胖患者，還可以考慮代謝手術(shù)治療。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.012