歐陽(yáng)雁玲

國(guó)家開(kāi)放大學(xué)農(nóng)林醫(yī)藥學(xué)部（北京，100039）

1 多基因遺傳病

人類許多疾病不是由一對(duì)基因控制的，而是受多對(duì)基因控制，同時(shí)也受環(huán)境因素的影響，這類遺傳病稱為多基因遺傳病。多基因遺傳病是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，即遺傳因素由每一對(duì)基因的累加形成一個(gè)明顯的作用，決定了一個(gè)個(gè)體是否易于患病，而環(huán)境因素對(duì)發(fā)病也起到一定的作用。

1.1 臨床和遺傳特點(diǎn)

1.1.1 多基因遺傳病具有家族聚集傾向，其系譜分析遺傳特點(diǎn)不同于任何一種單基因遺傳病。患者一級(jí)親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，但在患者的家族成員中，患病率比單基因遺傳病患病率低。

1.1.2 多基因遺傳病受多對(duì)基因作用的影響，多對(duì)基因的作用有累加效應(yīng)。多基因遺傳病含致病基因越多，患者的病情越嚴(yán)重；家族中含致病基因越多，家族成員發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，發(fā)病的人數(shù)也越多。

1.1.3 多基因遺傳病的發(fā)病率有種族和民族的差異，因?yàn)椴煌褡搴头N族有不同的基因。

1.1.4 多基因遺傳病受遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響。遺傳率高說(shuō)明受遺傳基因影響大，而受環(huán)境因素影響小；遺傳率低說(shuō)明受遺傳基因影響小，而受環(huán)境因素影響大。遺傳率高的疾病在家族上下代中遺傳性大，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。

1.1.5 患者的親緣關(guān)系越近，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也降低，尤其是群體發(fā)病率越低的疾病，下降就更明顯。

1.1.6對(duì)于某些發(fā)病率具有性別差異的多基因遺傳病，在某種性別中的發(fā)病率越低，該性別患者的閾值則越高，表明他們所攜帶的易患基因就越多，故其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高。

1.2 常見(jiàn)多基因遺傳病

·講座·

常見(jiàn)多基因遺傳病目前有100多種，包括人類的一些常見(jiàn)病，如糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、精神分裂癥、哮喘、癲癇，以及某些先天畸形，如唇裂、脊柱裂、無(wú)腦兒等。在群體中15%～20%的人患某種多基因遺傳病。常見(jiàn)多基因遺傳病的遺傳率見(jiàn)表1。

1.3 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

在估計(jì)多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，主要是根據(jù)多基因遺傳病群體發(fā)病率的高低、遺傳率的大小和基因的累加效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)，無(wú)法跟單基因遺傳病一樣算出相對(duì)精確的概率。

1.3.1 多基因遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與該病的一般群體發(fā)病率和遺傳率的高低有密切關(guān)系。當(dāng)一種多基因遺傳病群體發(fā)病率為0.1%～1.0%，遺傳率為70%～80%時(shí)，則患者一級(jí)親屬的發(fā)病率等于群體發(fā)病率的平方根。例如，唇裂在我國(guó)人群中的發(fā)病率為0.17%，遺傳率為76%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率即為0.17%的平方根，約4%。但群體發(fā)病率和遺傳率過(guò)高或過(guò)低，則不適于使用上述計(jì)算方法，可由群體發(fā)病率、遺傳率和患者一級(jí)親屬發(fā)病率關(guān)系圖查出。

1.3.2 多基因遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與家族中發(fā)病人數(shù)及發(fā)病情況呈正相關(guān)。在同一家族中患一種多基因遺傳病的人數(shù)越多，說(shuō)明該家族成員含致病基因的數(shù)量越多，家族成員再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。例如，當(dāng)一對(duì)表型正常的夫婦生出一個(gè)唇裂患兒后，再次生育的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4%；如果已生育兩個(gè)唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可增高到10%左右?；颊卟∏樵絿?yán)重，說(shuō)明其父母帶有越多的致病基因，患者的同胞和子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高。例如，患者只有一側(cè)唇裂，其同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%；一側(cè)唇裂并發(fā)腭裂，同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.21%；如果是兩側(cè)唇裂并發(fā)腭裂，同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則為5.74%。

1.3.3 多基因遺傳病中隨著親屬級(jí)別的降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也在迅速降低。例如，先天性畸形足的群體發(fā)病率為0.1%，一級(jí)親屬發(fā)病率為3%，二級(jí)親屬發(fā)病率降為0.2%。

1.3.4 某些多基因遺傳病的發(fā)病率存在性別差異，這類疾病在某種性別中發(fā)病率高，則該種性別患者子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低。例如，先天性幽門(mén)狹窄的男性發(fā)病率為0.5%，女性發(fā)病率為0.1%，男性患者的兒子發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5.5%，女兒的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1.4%；而女性患者的兒子發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為20%，女兒的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為7%。

1.4 預(yù) 防

一些常見(jiàn)病和先天畸形屬于多基因遺傳病，發(fā)病率高，因此預(yù)防工作尤為重要。首先，要嚴(yán)禁近親婚配，尤其有多基因遺傳病的家族成員間更不能近親婚配。其次，對(duì)于遺傳率高、病情嚴(yán)重、家族中發(fā)病人數(shù)多的多基因遺傳病，其家族的正常成員攜帶較多的致病基因，不能與類似情況的家族成員結(jié)婚。如果結(jié)婚，妊娠后應(yīng)盡早進(jìn)行產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，如果發(fā)現(xiàn)胎兒不正常，應(yīng)選擇人工終止妊娠。第三，應(yīng)從預(yù)防環(huán)境因素著手，對(duì)于環(huán)境因素起主要作用的多基因遺傳病，例如，家族中有糖尿病患者的人，應(yīng)該減少進(jìn)食含糖量高的食物，不吸煙，少喝酒，適量參加體育運(yùn)動(dòng)等，從而降低發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

2 染色體遺傳病

由于某些理化和生物因素的誘發(fā)，導(dǎo)致染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，稱為染色體畸變。染色體畸變嚴(yán)重影響胚胎的正常發(fā)育，染色體畸變的胎兒一般不能完成胚胎發(fā)育，而是過(guò)早地死于母體子宮內(nèi)，在流產(chǎn)胎兒中約有2／3是由于染色體畸變引起的，即使能完成胚胎發(fā)育而分娩，新生兒也表現(xiàn)出嚴(yán)重的染色體遺傳病癥狀?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)畸變近萬(wàn)種，染色體遺傳病綜合征100余種。

2.1 染色體畸變

2.1.1 數(shù)目異常。染色體數(shù)目異常有兩種，即染色體整倍體改變和非整倍體改變。

2.1.1.1 整倍體改變。指體細(xì)胞中染色體數(shù)目在原有基礎(chǔ)上增加23條，體細(xì)胞中有69條染色體。細(xì)胞中含有69條染色體的胚胎不能正常發(fā)育，在胚胎發(fā)育早期死亡而流產(chǎn)。也有1例非常罕見(jiàn)的69條染色體的XY患兒出生后存活1小時(shí)死亡的報(bào)道。2.1.1.2非整倍體改變。指體細(xì)胞中染色體數(shù)目在原有46條染色體的基礎(chǔ)上增加或減少1條或多條。生殖細(xì)胞形成時(shí)，某對(duì)染色體不分離是造成非整倍體改變的原因。

2.1.2 結(jié)構(gòu)畸變。染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變通常是由電離輻射、誘變劑、病毒等理化和生物因素誘變產(chǎn)生，造成染色體斷裂，形成染色體斷片，斷片發(fā)生變位的連接，而導(dǎo)致染色體片段缺失、重復(fù)和錯(cuò)位。根據(jù)染色體斷片的去向，染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型主要有缺失、倒位、易位、重復(fù)等。常見(jiàn)的染色體結(jié)構(gòu)異常見(jiàn)圖1。

圖1 染色體結(jié)構(gòu)異常

2.2 病因

2.2.1 ≥35歲的高齡孕婦，因?yàn)槟挲g較大，卵子形成過(guò)程中容易發(fā)生染色體畸變，胎兒就易發(fā)生染色體病。

2.2.2 夫婦曾使用對(duì)生殖細(xì)胞有害的藥物，或接觸其他致畸因素，可引起生殖細(xì)胞染色體發(fā)生改變，產(chǎn)生具有異常染色體的生殖細(xì)胞，一旦受精后，即可發(fā)育成染色體異常的胎兒。

2.2.3 輻射等物理因素也是導(dǎo)致染色體畸變的重要原因。射線對(duì)胚胎及胎兒發(fā)育的影響早已被研究證實(shí)，放射線直接照射性腺時(shí)，可引起生殖細(xì)胞的基因突變或染色體畸變。

2.3 臨床和遺傳特點(diǎn)

2.3.1 大多數(shù)染色體遺傳病患者父母的染色體和表型均正常，患病的原因是父母生殖細(xì)胞或受精卵早期卵裂過(guò)程中新發(fā)生的染色體畸變，患者通常呈散發(fā)性，沒(méi)有家族史。

2.3.2 患者往往智力低下，多發(fā)畸形、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩且有皮膚紋理改變，通常缺乏生活自理能力，需要人護(hù)理，部分患者在幼年即夭折。

2.3.3 父母有畸變?nèi)旧w但表型正常，可能將畸變?nèi)旧w傳給子女，引起子女患病。

2.4 常見(jiàn)染色體遺傳病

2.4.1 21 三體綜合征（先天愚型、唐氏綜合征）。該病是人類最常見(jiàn)的一種常染色體遺傳病，也是人類第一個(gè)被確認(rèn)的染色體遺傳病。1866年，Down首先發(fā)現(xiàn)21三體綜合征是一種染色體遺傳病，所以該病稱唐氏綜合征。1959年，Lejeune等證實(shí)該病是由細(xì)胞中多一條21號(hào)染色體所致，所以又稱21三體綜合征。發(fā)生原因是在生殖細(xì)胞形成時(shí)或受精卵前1～2次細(xì)胞分裂時(shí)21號(hào)染色體未分離，使細(xì)胞內(nèi)多了一條21號(hào)染色體（圖2）。

圖2 21三體綜合征（女性）

人群中21三體綜合征出生患病率為1／800～1／600。約有3／4的21三體綜合征胎兒在子宮內(nèi)死亡，男性患兒多于女性。患兒常伴有先天性心臟病和免疫功能低下，生存能力較差，常常在早期夭折。男性一般沒(méi)有生育能力，女性有時(shí)會(huì)妊娠，但所生孩子有半數(shù)以上是該病患兒。

不論國(guó)家、種族和性別是否相同，21三體綜合征患者的面部特點(diǎn)都非常相似，都具有特殊的“呆傻”面容，智力發(fā)育不全，而生長(zhǎng)發(fā)育遲緩是21三體綜合征患兒最突出的表現(xiàn)。

2.4.2 先天性卵巢發(fā)育不全綜合征。該病患者大多數(shù)性染色質(zhì)陰性，缺少一條X染色體，大約98%在胎兒期自然流產(chǎn)，發(fā)病率為1／5000～1／2500。病因是雙親中任一方生成配子時(shí)發(fā)生了性染色體不分離，或受精卵早期卵裂過(guò)程中發(fā)生染色體丟失，致使細(xì)胞中缺少一條性染色體?；颊邽榕?，身材較矮小，智力一般正常，后發(fā)際低，肘外翻，50%有頸蹼，具有女性的生殖系統(tǒng)，但發(fā)育不完善，第二性征不發(fā)育，無(wú)生育能力。

2.4.3 先天性睪丸發(fā)育不全綜合征。該病是男性細(xì)胞中多了一條X染色體引起的性染色體遺傳病。該病的發(fā)病率為1／1000～1／800，患者的染色體核型主要為47，XXY。主要特征是男性不育，在兒童期無(wú)任何癥狀，青春期開(kāi)始出現(xiàn)癥狀，并逐漸明顯。身高一般＞180cm，具男性外生殖器，但陰莖短小，睪丸小或?yàn)殡[睪（睪丸在腹腔內(nèi)），不能產(chǎn)生精子，故無(wú)生育能力?；颊叩诙哉靼l(fā)育不明顯并呈女性化發(fā)展，體毛稀少，無(wú)須，無(wú)喉結(jié)，常有男性乳房發(fā)育，皮下脂肪發(fā)達(dá)，皮膚細(xì)膩如女性，其性情體態(tài)表現(xiàn)趨向女性化。少數(shù)患者智力低下。

2.4.4 貓叫綜合征。該病是5號(hào)染色體短臂出現(xiàn)部分缺失造成的，發(fā)病率為1／50 000，女性多于男性。主要癥狀為患嬰的啼哭聲與小貓叫聲相似，出生體重低，智力低下，發(fā)育遲緩，20%的患兒有先天性心臟病，大部分病例是由自發(fā)突變引起的。

2.5 預(yù) 防

對(duì)染色體遺傳病的診斷主要是進(jìn)行染色體檢查，有下列情況之一的夫婦應(yīng)到醫(yī)院和婦幼保健院等有關(guān)部門(mén)進(jìn)行染色體檢查和產(chǎn)前胎兒染色體檢查：①≥35歲的高齡孕婦；②有習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎史的夫婦；③孕前和妊娠早期有致畸因素接觸史的夫婦；④已生育過(guò)染色體遺傳病患兒的夫婦再次妊娠；⑤夫婦之一為染色體平衡易位攜帶者或嵌合體者；⑥有神經(jīng)管畸形或肢體畸形兒分娩史的夫婦。

產(chǎn)前檢查胎兒染色體主要是進(jìn)行絨毛組織細(xì)胞或羊水細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行染色體分析，可診斷胎兒是否患有染色體遺傳病。如果發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常，應(yīng)盡早終止妊娠，防止染色體遺傳病患兒出生。因此，孕前檢查夫婦的染色體和產(chǎn)前檢查胎兒染色體，是預(yù)防染色體遺傳病患兒出生的有效方法。

相關(guān)概念

1 多基因遺傳病

人類許多疾病不是由一對(duì)基因控制的，而是受多對(duì)基因控制，同時(shí)也受環(huán)境因素的影響，這類遺傳病稱為多基因遺傳病。

2 易患性

在多基因遺傳病中，多個(gè)致病基因雖然每個(gè)作用微小，但累加后形成可以導(dǎo)致個(gè)體患某種疾病的遺傳因素，這種由遺傳因素決定一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個(gè)個(gè)體是否易于患病稱為易患性。易患性的變異和多基因遺傳性狀一樣在群體中呈正態(tài)分布，即群體中大部分個(gè)體的易患性近似平均值，易患性很高和很低的個(gè)體都很少。

3 發(fā)病閾值

當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到一定限度時(shí)，這個(gè)個(gè)體就將患病，這個(gè)由易患性決定的發(fā)病最低限度稱為發(fā)病閾值。它代表在一定條件下發(fā)病所必需的和最低限度的易患基因的數(shù)量。

4 遺傳率

在多基因遺傳病發(fā)生中，遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳率（或遺傳度），一般用百分率表示。如果遺傳率為100%，就表明遺傳病完全由遺傳因素決定；如果遺傳率低則表明環(huán)境因素在決定發(fā)病上更為重要。

5 染色體遺傳病

由染色體數(shù)目改變和結(jié)構(gòu)改變引起的疾病稱為染色體遺傳病。由常染色體異常所引起的疾病，稱為常染色體遺傳病。由性染色體異常導(dǎo)致的疾病，稱為性染色體遺傳病。染色體遺傳病常表現(xiàn)為綜合征。