趙芳良(綜述)，陳春雷(審校)

(湛江市第二人民醫(yī)院肝膽外科，廣東 湛江 524003)

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不同類型膽管癌臨床診斷及治療的選擇

趙芳良△(綜述)，陳春雷※(審校)

(湛江市第二人民醫(yī)院肝膽外科，廣東 湛江 524003)

膽管癌是最常見的膽管惡性腫瘤，是繼肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)后第2常見的肝膽惡性腫瘤[1]，其特征病變包括進(jìn)行性加重的無痛性梗阻性黃疸、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、肝門腫塊、膽囊萎縮等，膽管癌預(yù)后極差，確診后中位生存期僅為1年；對于早期確診者的有效治療方法也僅是手術(shù)切除癌灶[2]。隨著醫(yī)學(xué)研究技術(shù)及方法的進(jìn)步，越來越多的學(xué)者從分子、細(xì)胞、動物模型及臨床實驗等水平對不同類型膽管癌的診斷及治療進(jìn)行了深入的研究，并取得一定成果，但仍未發(fā)現(xiàn)具有特異性診斷價值的生化指標(biāo)及理想的治療方法?，F(xiàn)就不同類型膽管癌的診斷、治療措施綜述如下。

1膽管癌分型

在國內(nèi)，膽管癌一般是指原發(fā)于左右肝管至膽總管下端的肝外膽管癌，不含肝內(nèi)的膽管細(xì)胞癌、膽囊癌及壺腹部癌；根據(jù)腫瘤部位又分為上段膽管癌、中段膽管癌和下段膽管癌；上段膽管癌亦稱肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)、近端膽管癌、肝膽管癌，占全部膽管癌的23.5%～58.0%；中段膽管癌較早出現(xiàn)黃疸；下段膽管癌是指位于膽囊管與膽總管匯合處以下的腫瘤，約占膽管癌的20%[3]。在國外，根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA)，eCCA又分為pCCA和遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)；二級膽管作為iCCA與eCCA的分界，膽囊管匯入膽總管處為pCCA與dCCA的分界點[4]；pCCA相當(dāng)于國內(nèi)分類中的上、中段膽管癌，dCCA相當(dāng)于下段膽管癌。

2膽管癌診斷和治療

因膽管癌結(jié)構(gòu)位置特別、早期臨床特征不明顯，所以早期確診較為困難。

2.1iCCA的診斷與治療

2.1.1iCCA的診斷iCCA分為3種類型：腫塊型、管周浸潤型和導(dǎo)管內(nèi)生型[5]。iCCA的非特異性癥狀包括腹痛、惡病質(zhì)、不適、疲勞、盜汗等[4]。iCCA常表現(xiàn)為肝內(nèi)組織腫塊；影像學(xué)檢查方法包括CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等。MRI增強(qiáng)掃描提高了MRI檢測iCCA的靈敏度。iCCA在靜脈期造影時是逐步吸收對比劑，而HCC則是在動脈期快速攝取對比劑，靜脈期對比劑從癌灶中緩慢流出[6]。CT與MRI在評估腫瘤大小及檢測衛(wèi)星病灶方面具有相似的效能，但CT在評估血管侵犯、鑒定肝外轉(zhuǎn)移、評估腫瘤手術(shù)可切性方面較MRI更有價值[7]。糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)是一種腫瘤生物標(biāo)志物，其血清水平有助于診斷膽管癌，但是此方法檢測iCCA的靈敏度僅為62%、特異度為63%[8]。此外，在良性疾病中(如細(xì)菌性膽管炎、膽總管結(jié)石病)也可以觀察到CA19-9水平的升高[2]。高水平的CA19-9(≥1000 U/mL)與轉(zhuǎn)移性iCCA有關(guān)，因此CA19-9檢測可以用于疾病分期而不是診斷[9]?；旌闲湍[瘤具有HCC與iCCA的組織學(xué)及影像學(xué)特點，而細(xì)胞角蛋白7和細(xì)胞角蛋白19的免疫組織化學(xué)分析有利于鑒別混合性肝細(xì)胞性膽管癌——如果腫瘤組織細(xì)胞角蛋白陽性可認(rèn)為是混合性肝細(xì)胞性膽管癌[7,10]。iCCA的最終確診需要肝組織活檢。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的分類標(biāo)準(zhǔn)，iCCA可以是腺癌或黏液性癌[4]。

2.1.2iCCA的治療iCCA的治療首先考慮手術(shù)切除，如果腫瘤具有潛在可切除性，且患者能夠耐受手術(shù)，則應(yīng)接受手術(shù)治療。手術(shù)切除后，患者的無病中位生存期為26個月，復(fù)發(fā)率為60%～65%，約60%的患者術(shù)后存活5年[11]。與iCCA復(fù)發(fā)率及術(shù)后生存期減少相關(guān)的因素包括血管侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)腫瘤及肝硬化[12-13]。S100A4是鈣結(jié)合蛋白S100家族的成員之一，其在腫瘤細(xì)胞核的表達(dá)與膽管癌術(shù)后患者中位生存期下降及術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)[14]。肝移植治療iCCA具有較大爭議。據(jù)報道，肝移植后iCCA患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為70%，無病中位生存期為8個月[10]。然而，在肝硬化的情況下，iCCA(<2 cm)患者接受肝移植的預(yù)后與接受肝移植的HCC患者的預(yù)后基本一樣[7,15-16]。局部治療包括經(jīng)動脈化療栓塞和射頻消融，是不可切除的iCCA患者的選擇，且具有一定的療效[17]。晚期iCCA患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案是吉西他濱聯(lián)合順鉑全身化療[18]。

2.2pCCA的診斷與治療

2.2.1pCCA的診斷pCCA有外生性和膽管內(nèi)生性兩種宏觀生長方式。外生型或腫塊型pCCA又可分為結(jié)節(jié)亞型或管周亞型(最常見的亞型)[19]；膽管內(nèi)生型pCCA也分為膽管內(nèi)生長型、泌黏蛋白型、乳頭狀瘤型和囊狀型[7]。pCCA非特異性癥狀包括腹部不適、惡病質(zhì)、消瘦和疲憊。pCCA的典型表現(xiàn)與伴隨黃疸的膽管梗阻、罕見膽管炎的臨床表現(xiàn)基本一樣[7]，肥大、萎縮的肝葉混合存在，以不受累的肝葉代償性肥大、受累肝葉萎縮為特征，查體時可有肝葉凸起感[4]；實驗室檢查包括堿性磷酸酶和膽紅素檢測，其僅反映有膽汁淤積和膽管炎的存在，并不能提供診斷pCCA的特異性信息。與iCCA相比，CA19-9的血清水平在pCCA診斷中更缺乏特異性。血清免疫球蛋白4的水平對pCCA的診斷作用也不大[4]。除MRI和CT外，磁共振胰膽管造影術(shù)(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiography，ERC)以及超聲內(nèi)鏡亦用于pCCA的診斷，其中，MRI和MRCP是pCCA首選影像學(xué)檢查方法，其在評估癌灶范圍及腫瘤可切除性的準(zhǔn)確度方面高達(dá)95%[4]。經(jīng)細(xì)針穿刺的內(nèi)鏡超聲檢查有助于評估區(qū)域淋巴結(jié)腫大及癌灶大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的pCCA，膽細(xì)針穿刺術(shù)不應(yīng)在原發(fā)性腫瘤中進(jìn)行，因其可以播散腫瘤細(xì)胞[20]。ERC通過對膽管樹取樣，行刷片細(xì)胞學(xué)檢查和內(nèi)鏡活檢，從而有助于pCCA的診斷；在膽管梗阻情況下，ERC還可行擴(kuò)張膽管置入支架治療。熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)分析提高了細(xì)胞學(xué)診斷pCCA的靈敏度[21]，F(xiàn)ISH 能夠檢測染色體多倍體癥或至少7號染色體的三倍體、四倍體擴(kuò)增，膽管中顯著狹窄部位檢測到染色體多倍體癥可以診斷pCCA，染色體多倍體癥隨著時間推移可連續(xù)被確診[22]。四倍體可以在有絲分裂M期看到，應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀，7號染色體三倍體癥經(jīng)常在膽管炎中觀察到[2]。FISH檢測染色體多倍體癥也被用于預(yù)測無腫塊或有可疑細(xì)胞學(xué)檢查的原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)患者惡性腫瘤的發(fā)展。研究顯示，合并染色體多倍體癥及CA19-9>129 U/mL的PSC患者最后全部發(fā)展為膽管癌且大部分是在2年內(nèi)形成[23]。

2.2.2pCCA的治療pCCA的治療包括手術(shù)切除和新輔助放化療后肝移植。手術(shù)切除包括肝葉和膽管切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃和Roux-en-Y膽管空腸吻合。根治性手術(shù)切除的潛在禁忌證包括：對側(cè)或雙側(cè)血管侵襲、pCCA侵犯至兩側(cè)二級膽管分支水平。區(qū)域淋巴結(jié)腫大并不一定是手術(shù)的絕對禁忌證[24]。有時，癌灶也許能夠手術(shù)切除，但所剩下的肝葉體積有限，在這種情況下，可通過術(shù)前緩解膽管梗阻，減少受累肝葉的門靜脈癌栓，如對側(cè)未受累肝葉代償性增生，最后手術(shù)切除腫瘤是有可能的[25]。切緣陰性的pCCA患者術(shù)后5年生存率為11%～14%[24]。隨著新的肝移植草案的頒布，對采用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)(表1)精選的患者來說，新輔助放化療后肝移植已成為一個較為有吸引力的選擇[25]。研究發(fā)現(xiàn)，65%的患者新輔助治療后肝移植存活了5年[26]。

表1　pCCA肝移植標(biāo)準(zhǔn)

pCCA：肝門部膽管癌；ERC：內(nèi)鏡逆行胰膽管造影；CA19-9：糖類抗原19-9；FISH：熒光原位雜交；MRCP：磁共振胰膽管造影；PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎

Welling等[27]采取立體定向體部放射治療及卡培他濱化療后肝移植術(shù)方案對不可切除的淋巴結(jié)陰性的pCCA患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，12例接受上述聯(lián)合方案治療的患者有11例發(fā)生肝移植相關(guān)并發(fā)癥，其1年生存率為83%。對患者的嚴(yán)格挑選是術(shù)后預(yù)后效果好的前提，選擇的標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤徑向直徑≤3 cm，無肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移，患者無PSC情況，癌灶不可切除[25]。因為肝實質(zhì)病變存在，PSC患者通常需要肝移植治療而非僅手術(shù)切除腫瘤。對于無腫瘤切除或肝移植術(shù)治療指征的患者，推薦使用吉西他濱聯(lián)合順鉑全身化療。對于合并膽管梗阻的患者，充分引流是必不可少的，其可以舒緩膽汁淤積并提高患者對化療耐受力[7]。

2.3dCCA的診斷與治療導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤和膽管上皮內(nèi)瘤變是dCCA的癌前病變[28]。dCCA位于為膽囊管在膽總管入口至Vater壺腹，也因此dCCA很難與早期胰腺癌相鑒別[7]?；颊叩呐R床表現(xiàn)與pCCA患者類似，典型表現(xiàn)為無痛性黃疸，實驗室檢查基本膽管梗阻的一樣。大多數(shù)研究把dCCA與pCCA歸為eCCA，因此與pCCA的診斷一樣，橫斷面成像、內(nèi)窺鏡超聲及ERC同樣適用于dCCA的診斷。dCCA的診斷是建立在顯著狹窄、FISH檢測染色體多倍體癥和(或)細(xì)胞學(xué)檢查陽性的基礎(chǔ)上的[4]。dCCA手術(shù)治療通常采用胰十二指腸切除術(shù)(Whipple術(shù))，手術(shù)切緣陰性的患者術(shù)后 5年生存率僅為27%[12]。新輔助放化療的作用是有限的，對于無Whipple術(shù)指征的患者也許可以考慮化療[7]。

3小結(jié)

膽管癌的治療方法有限，其總體生存率低，治療的標(biāo)準(zhǔn)化方法還未建立，要在治療上取得突破，還需進(jìn)一步的研究。目前，膽管癌的診斷仍基于臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，比如膽管狹窄、惡性腫瘤征象、血清CA19-9水平升高、MRI成像可見團(tuán)塊影等。膽管癌的早期確診有助于選擇治療方法，然而，盡管在膽管癌診斷方面有進(jìn)步，如成像技術(shù)改善、細(xì)胞學(xué)技術(shù)進(jìn)步，但是要達(dá)到早期診斷的目的還需要進(jìn)一步研究。

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摘要：膽管癌是膽管上皮細(xì)胞分化異常的肝膽管腫瘤，根據(jù)解剖位置可分為肝內(nèi)膽管癌(iCCA)、肝門部膽管癌(PCCA)、遠(yuǎn)端膽管癌。因膽管癌的位置特別、患者早期臨床特征不明顯，所以早期確診較為困難。膽管癌的確診需要高度特異性指標(biāo)與臨床、內(nèi)鏡、影像學(xué)檢查等相結(jié)合。iCCA通常采取外科治療，而對部分PCCA可以選擇新鋪助放化療后肝移植治療。

關(guān)鍵詞：膽管癌;臨床診斷;治療

Clinical Diagnosis and Treatment of Different Types of CholangiocarcinomasZHAOFang-liang,CHENChun-lei.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,ZhanjiangSecondPeople′sHospital,Zhanjiang524003,China)

Abstract:Cholangiocarcinoma(CCA) is a bile duct tumor with bile duct epithelial cell disdifferentiation.According to anatomical location,it can be divided into intrahepatic biliary cancer,perihilar cholangiocarcinoma and distal cholangiocarcinoma.Because of its special anatomic location and silent clinical feature,it is difficult to be diagnosed at early stage.Cholangiocarcinoma′diagnosis requires indexes of high degree of specificity and multidisciplinary approaches including clinical,endoscopic, and radiographic examination.Patients with intrahepatic cholangiocarcinoma usually take surgical treatment,but patients with perihilar cholangiocarcinoma can select liver transplantation after neoadjuvant chemoradiation.

Key words:Cholangiocarcinoma; Clinical diagnosis; Treatment

收稿日期：2014-03-20修回日期：2014-08-19編輯：辛欣

基金項目：廣東省湛江市財政資金科技專項競爭性分配項目(2012CO30205)

中圖分類號：R730
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.016

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0811-03