茍學(xué)蕊　李忠東　孫　健　史爾蘭　王建昌(安徽醫(yī)科大學(xué)空軍臨床學(xué)院，安徽　合肥　30000)

抗血小板藥和銀杏葉提取物聯(lián)合對(duì)血小板聚集的影響——Meta分析

茍學(xué)蕊李忠東1孫健史爾蘭王建昌2
(安徽醫(yī)科大學(xué)空軍臨床學(xué)院，安徽合肥230000)

〔摘要〕目的比較抗血小板西藥和銀杏葉提取物聯(lián)合與單用抗血小板藥對(duì)血小板聚集的影響。方法用計(jì)算機(jī)在PubMed、Spring Ling、Biosis Previews、Cochrane和CNKI、VIP、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索截止2013年3月收錄的抗血小板西藥和銀杏葉提取物聯(lián)合與抗血小板西藥單獨(dú)應(yīng)用對(duì)血小板聚集率影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入6篇文獻(xiàn)，7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)，抗血小板西藥和銀杏葉提取物聯(lián)合應(yīng)用作為實(shí)驗(yàn)組，抗血小板西藥單獨(dú)應(yīng)用作為對(duì)照組)。Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，對(duì)二磷腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率影響有顯著差異〔MD=－6.41，95％CI(－0.95，－3.78)，P＜0.000 01〕;對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率影響不明顯，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=－0.56，95％CI(－3.91，2.80)，P=0.74〕。對(duì)出血時(shí)間的延長(zhǎng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.39，95％CI(－0.09，0.86)，P=0.11〕。結(jié)論抗血小板藥與銀杏葉提取物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血小板聚集率的抑制作用是否有協(xié)同作用尚不確定，對(duì)出血時(shí)間的作用不顯著。

〔關(guān)鍵詞〕抗血小板藥;銀杏葉提取物;血小板聚集率;出血時(shí)間; Meta分析

1空軍總醫(yī)院藥學(xué)部藥理室2空軍總醫(yī)院老年病科

第一作者:茍學(xué)蕊(1988-)，女，在讀碩士，主要從事老年心血管病研究。

血小板聚集是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)始動(dòng)因素，可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展〔1〕。因此，根據(jù)血小板聚集結(jié)果采取合理的治療措施，可以預(yù)防或治療冠心病的發(fā)生與發(fā)展?？寡“逦魉幘哂幸种蒲“屦じ?、聚集及釋放等功能，從而防止血栓形成。目前臨床常用的抗血小板藥物(ADP)有阿司匹林、西洛他唑、噻氯匹定，雙嘧達(dá)莫，氯吡格雷等。這些ADP共同的不良反應(yīng)是出血〔2〕。銀杏葉提取物(GBE或EGB)是從中藥銀杏中提取的有效成分。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)GBE進(jìn)行了大量的研究報(bào)道〔3～10〕，尤其是GBE抗血栓和抗血小板的研究。其中GBE聯(lián)合ADP應(yīng)用的研究已有許多文獻(xiàn)報(bào)道，但兩者聯(lián)合抗血小板是否有協(xié)同作用，尚無(wú)一致結(jié)論。本文主要對(duì)兩者聯(lián)合對(duì)血小板聚集率和出血時(shí)間的影響做分析，為臨床合理用于冠心病的治療提供依據(jù)。

1　研究方法

1.1資料來(lái)源及檢索策略用計(jì)算機(jī)在PubMed、Spring Ling、Biosis Previews、Cochrane和CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)VIP、中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM中檢索截止到2013年3月份收錄的文獻(xiàn)。中文檢索詞為:“銀杏葉提取物或EGB或GBE761或GBE”、“阿司匹林或ASP或乙酰水楊酸”、“氯吡格雷或克拉匹多”、“雙嘧達(dá)莫或潘生丁”、“噻氯匹定或噻氯匹啶或噻氯吡啶”、“替羅非班或欣維寧”、“阿加曲班”、“奧扎格雷或單奧或丹侖或華易通”、“沙格雷酯或安步樂(lè)克”。英文檢索詞為:“Ginkgo Biloba ginkgo OR tanakan OR EGB-761 OR EGB761 OR“EGB 761”O(jiān)R“ginkgetin”O(jiān)R“GBE”O(jiān)R“Terpene lactones”，“ticlid tablets OR ticlopidine OR ticlid”，“Clopidogrel OR clopidogrel hydrogen shlfate tablet”，“acetylsalicylic acid OR acetysal OR methylsalicylic acid OR acetyl salicylic acid OR aspirin OR ASP”，“dipyridamole OR persantin”，“Tirofiban Hydrochloride OR Tirofiban OR lufeiban”，“argatroban”，“ozagrel”、“sarpogrelate”。從PubMed、Spring Ling、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)中共篩選出相關(guān)文獻(xiàn)12 071篇，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和非臨床試驗(yàn)，篩選出符合要求的文獻(xiàn)5 527篇，排除沒(méi)有與ADP聯(lián)合應(yīng)用的文獻(xiàn)，篩選出190篇文獻(xiàn)，排除非RCT試驗(yàn)，篩選出25篇文獻(xiàn)，排除指標(biāo)不明確及非研究指標(biāo)的文獻(xiàn)，篩選出6篇文獻(xiàn)用于Meta分析。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法;②實(shí)驗(yàn)必須是臨床試驗(yàn);③實(shí)驗(yàn)組干預(yù)為抗血小板藥和銀杏葉提取物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)照組為抗血小板要單獨(dú)應(yīng)用;④試驗(yàn)指標(biāo)有血小板聚集率或出血時(shí)間。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理，療效判斷不統(tǒng)一;②文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)在分析時(shí)無(wú)法轉(zhuǎn)換:③非臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì);④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3分析指標(biāo)以ADP和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率和出血時(shí)間為指標(biāo)。

1.4質(zhì)量控制采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)中對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià):是否隨機(jī)(是1分、否0分)、是否采用盲法(是1分、否0分)、是否分配隱藏(是1分、否0分)、失訪或退出的報(bào)道(是1分、否0分)、基線的可比性(是1分、否0分)。將文獻(xiàn)按照J(rèn)ADAD評(píng)分，1～3分為低質(zhì)量文章，＞3分為高質(zhì)量文章〔11〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用RevMan5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。資料采用加權(quán)均數(shù)法(WMD)，以95％可信區(qū)間(CI)表示。在異質(zhì)性檢驗(yàn)中P＞0.05表示無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模式，并分析異質(zhì)性原因。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的情況經(jīng)過(guò)全面閱讀文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入6篇文獻(xiàn)，7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)研究，納入801例患者。6篇文獻(xiàn)中有5篇英文文獻(xiàn)，1篇中文文獻(xiàn)。在這6篇文獻(xiàn)有中3篇文獻(xiàn)的指標(biāo)之一是出血時(shí)間，其中有1篇是以阿司匹林和GBE聯(lián)合應(yīng)用與阿司匹林比較;有1篇是以噻氯匹定和GBE聯(lián)合應(yīng)用與噻氯匹定比較;最后1篇分別以氯吡格雷和GBE聯(lián)合應(yīng)用和氯吡格雷比較、西洛他唑和GBE應(yīng)用與西洛他唑比較。有4篇文獻(xiàn)是以膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率為指標(biāo)，其中有3篇文獻(xiàn)是以阿司匹林和GBE聯(lián)合與阿司匹林比較，1篇是噻氯匹定與銀杏葉提取物聯(lián)合應(yīng)用與噻氯匹定比較。這6篇文獻(xiàn)的研究指標(biāo)之一是ADP為誘導(dǎo)劑測(cè)得血小板聚集率，其中有3篇文獻(xiàn)以阿司匹林和GBE聯(lián)合應(yīng)用與阿司匹林比較，2篇文獻(xiàn)以噻氯匹定和GBE聯(lián)合應(yīng)用與噻氯匹定比較，還有1篇文獻(xiàn)中分別以氯吡格雷和GBE聯(lián)合應(yīng)用和氯吡格雷比較、西洛他唑和GBE聯(lián)合應(yīng)用與西洛他唑比較。見(jiàn)表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率在本次分析中有7項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)用了以ADP為誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板聚集率的指標(biāo)，文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(I2=24％，P=0.25)?？梢哉J(rèn)為各研究之間同質(zhì)性好，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析。ADP和GBE聯(lián)合抑制血小板聚集率的效果，顯著優(yōu)于抗血小板藥物單獨(dú)應(yīng)用〔MD = －6.41，95％CI(－9.05，－3.78)，P＜0.00 001〕。見(jiàn)圖1。

2.2.2膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率在本次分析中有4項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)用了以膠原為誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)血小板聚集率為指標(biāo)。用RevMan 5.0軟件分析，文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(I2= 98％，P＜0.000 01)。見(jiàn)圖2，認(rèn)為各個(gè)研究之間異質(zhì)性大。去掉薛嵐平等〔17〕1篇文獻(xiàn)之后，異質(zhì)性分析結(jié)果為(I2=0％，P= 0.50)。見(jiàn)圖2，可以認(rèn)為這3篇文獻(xiàn)之間同質(zhì)性好，應(yīng)用固定效應(yīng)模式?？寡“逅幒虶EB聯(lián)合應(yīng)用與抗血小板藥單獨(dú)應(yīng)用相比，對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率的抑制作用不顯著，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=－0.56，95％CI(－3.91，2.80)，P=0.74〕。見(jiàn)圖3。

2.2.3出血時(shí)間在本次分析中有4項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)用了出血時(shí)間這一指標(biāo)，文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2= 30％，P= 0.23，認(rèn)為各個(gè)研究之間同質(zhì)性好，應(yīng)用固定效應(yīng)模式?？寡“逅幒虶EB聯(lián)合應(yīng)用與抗血小板藥物單獨(dú)應(yīng)用相比，在延長(zhǎng)出血時(shí)間方面，沒(méi)有明顯的差異〔MD = 0.39，95％ CI(－0.09，0.86)，P = 0.11〕。見(jiàn)圖4。

表1　納入文獻(xiàn)及實(shí)驗(yàn)情況

圖1　ADP和GBE聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率的影響比較

圖2　ADP和GBE聯(lián)合應(yīng)用對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率的影響比較

圖3　ADP和GBE聯(lián)合應(yīng)用對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率的影響比較

圖4　ADP和GBE聯(lián)合應(yīng)用對(duì)出血時(shí)間的影響比較

2.2.4發(fā)表偏倚的評(píng)估因?yàn)橐阅z原誘導(dǎo)的血小板聚集率和出血時(shí)間為研究指標(biāo)的文獻(xiàn)僅3篇，不適合做發(fā)表偏倚研究。以ADP為誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板聚集率為指標(biāo)的文獻(xiàn)漏斗圖，所得到的數(shù)據(jù)點(diǎn)分布不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖5。

圖5　ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率的Meta分析的漏斗圖

3　討論

本次Meta分析結(jié)果顯示，ADP和GBE聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率的抑制作用，與ADP單獨(dú)應(yīng)用相比，有顯著差異，ADP和GBE聯(lián)合應(yīng)用與ADP單獨(dú)應(yīng)用相比，對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率無(wú)顯著抑制作用。因此，ADP和GBE聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血小板聚集率的抑制作用，尚需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。ADP和GBE聯(lián)合應(yīng)用與ADP單獨(dú)應(yīng)用相比，并沒(méi)有延長(zhǎng)出血時(shí)間，此結(jié)果與Chan等〔18〕回顧性研究結(jié)果相似。盡管如此，但對(duì)那些應(yīng)用銀杏葉的病人，特別是已知有出血危險(xiǎn)的或老年的病人，還要警惕出血的風(fēng)險(xiǎn)。

薛嵐平等〔17〕的文獻(xiàn)質(zhì)量差，等級(jí)評(píng)分為2分(隨機(jī)分組)。在這篇文獻(xiàn)中選用了105例急性腦梗死患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組用常規(guī)治療(阿司匹林和他汀類(lèi)藥物等)，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用EGB 70 mg/d。而其他3篇文獻(xiàn)〔12～14〕中采用的樣本，有2篇〔12，14〕是健康成年男性，有1篇〔13〕是有外周血管疾病或有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的老年人。這3篇文獻(xiàn)所采用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格:嚴(yán)格隨機(jī)分組，采用雙盲，基線情況交代清楚，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分高。在ADP誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)漏斗圖中，各個(gè)研究指標(biāo)不對(duì)稱(chēng)分布，提示存在發(fā)表偏倚，究其原因可能是文獻(xiàn)數(shù)量少，可能有許多陰性研究結(jié)果未發(fā)表。

本文共納入文獻(xiàn)6篇，包括5篇英文文獻(xiàn)(6個(gè)RCT)、1篇中文文獻(xiàn)(1個(gè)RCT)。Meta分析結(jié)果的可靠性依賴(lài)于原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量，本Meta分析納入的國(guó)外6個(gè)RCT質(zhì)量較高，質(zhì)量評(píng)分均在2分以上。因此，本Meta分析結(jié)果值得可信。但本Meta分析文獻(xiàn)數(shù)量少，其準(zhǔn)確度和可靠性受到了一定的限制;而且各個(gè)試驗(yàn)所采用的研究對(duì)象也不同，有的是健康成年男性，有的是有基礎(chǔ)疾病的老年患者，還有1篇文獻(xiàn)是采用的急性腦梗死患者，基線不同，給藥劑量也不同，對(duì)分析結(jié)果的可靠性也造成一定影響。本文采用了3個(gè)指標(biāo)來(lái)研究聯(lián)合應(yīng)用藥物對(duì)血小板的影響: ADP誘導(dǎo)的血小板聚集、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集、出血時(shí)間。這三個(gè)指標(biāo)只是血小板功能研究的一個(gè)方面。若以后查閱到有關(guān)這方面的文獻(xiàn)，可以更進(jìn)一步的進(jìn)行研究分析，期望得到更為可靠地結(jié)果以指導(dǎo)臨床用藥。

GBE治療心血管疾病已有多方報(bào)道〔19，20〕，但是它與抗血小板西藥如阿司匹林聯(lián)合的作用機(jī)制還不是十分清楚。Zhu等〔21〕從分子機(jī)制探討了GBE與抗血小板藥(阿司匹林)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)心血管疾病的影響，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合通過(guò)協(xié)同抑制活化血小板激活細(xì)胞膜上的LOX-1受體，協(xié)同抑制p38MAPK磷酸化表達(dá)，從而協(xié)同抑制活性氧的產(chǎn)生。這可能是GBE和ADP聯(lián)合應(yīng)用的作用機(jī)制之一。

4　參考文獻(xiàn)

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〔2015-04-17修回〕

(編輯苑云杰)

通訊作者:王建昌(1960-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事老年心血管病防治研究。

基金項(xiàng)目:首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金(No．SF-2007-II-06)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R543

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015) 16-4624-03;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.16.096