李　瑩(綜述)，王　寧(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱150001)

?

泌乳素型垂體微腺瘤的治療現(xiàn)狀

李瑩△(綜述)，王寧※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱150001)

摘要：泌乳素型垂體微腺瘤是一種以分泌泌乳素為主要特點的功能性垂體腺瘤病，其是一種垂體常見病。該病不但可引起閉經(jīng)、泌乳、不育等，也可對患者的心理健康產(chǎn)生影響。目前針對泌乳素型垂體微腺瘤的常用治療方案包括應用多巴胺受體激動劑的藥物治療、經(jīng)蝶手術治療以及放射治療，該文對上述治療方案的應用現(xiàn)狀展開綜述。

關鍵詞：泌乳素型垂體微腺瘤；多巴胺受體激動劑；手術；放射治療

垂體腺瘤多起源于垂體前葉，是一種顱內良性腫瘤，約占顱內腫瘤的15%，發(fā)病率僅次于腦膜瘤和膠質瘤[1-2]。垂體微腺瘤是指腫瘤最大徑<1 cm的垂體腺瘤，其中44%是泌乳素型垂體微腺瘤[3]。

泌乳素型微腺瘤的診斷需依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及影像學診斷，其典型的臨床表現(xiàn)為女性閉經(jīng)、溢乳、不孕不育等，男性為陽痿、性功能減退、乳房發(fā)育等；實驗室檢查：血清泌乳素高于正常水平(正常男性<20 μg/L；女性卵泡期<23 μg/L、黃體期5~40 μg/L)，并排除其他藥物、慢性疾病以及生理原因所致的高泌乳素血癥；影像學檢查：鞍區(qū)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可進行定位診斷，必要時可結合鞍區(qū)多期動態(tài)增強MRI，表現(xiàn)為鞍區(qū)存在最大徑<1 cm 的腺瘤。綜上可明確診斷泌乳素型垂體微腺瘤。

泌乳素型垂體微腺瘤的治療目的是使泌乳素的水平恢復正常，清除或縮小腫瘤體積，保留或恢復垂體正常功能并預防腫瘤復發(fā)[4]?，F(xiàn)有的治療手段包括藥物、手術和放射治療?，F(xiàn)對泌乳素型垂體微腺瘤的治療現(xiàn)狀進行綜述。

1藥物治療

多巴胺受體激動劑(dopamine agonist，DA)是目前治療泌乳素型微腺瘤的首選藥物。大部分患者應用DA治療后，泌乳素的水平可迅速恢復正常，恢復患者生育功能，抑制泌乳，并縮小腫瘤體積。常用的DA包括溴隱亭、卡麥角林。

1.1DA的作用機制多巴胺受體存在5種亞型(D1~D5)，根據(jù)各受體亞型與激動劑結合后信息轉導及產(chǎn)生的生物學效應不同，又分為D1類和D2類兩種受體。D1類受體包括D1和D5兩個亞型，此類受體興奮性腺苷酸G蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內環(huán)腺苷酸水平升高。D2 類受體包括D2、D3和D4 3個亞型，其通過抑制性腺苷酸G蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低細胞內環(huán)腺苷酸水平。目前認為，DA主要通過與垂體正常細胞以及腫瘤細胞膜上的D2受體亞型結合，介導細胞內腺苷酸環(huán)化酶活性下降，從而使泌乳素合成和釋放減少，緩解內分泌癥狀[5]。

1.2DA的種類及特點

1.2.1溴隱亭是一種短效DA，是D2受體的激動劑和D1受體的拮抗劑，其與D2受體結合的特異性稍差。溴隱亭早在1973年就開始用于臨床治療[6]，推薦初始劑量為0.625~1.250 mg/d，維持劑量為2.5~10.0 mg/d，根據(jù)血清泌乳素水平對劑量進行調整[3]。溴隱亭常見的不良反應包括惡心、頭痛、頭暈、鼻塞及便秘等[3]。

對于妊娠患者是否應繼續(xù)進行藥物治療這一問題仍存在爭議。Krupp和Monka[7]對998名胎兒時期母親應用溴隱亭治療的兒童進行4個月至9年的隨訪并認為，這部分兒童的生長發(fā)育并無異常。目前尚未有關于溴隱亭對胎兒發(fā)育有不利影響的報道，妊娠期患者應嚴密觀察病情變化，對于無癥狀者不主張繼續(xù)應用藥物治療。一旦停藥后腫瘤進展可再次服用溴隱亭以控制病情[8]。

溴隱亭是國內批準用于治療泌乳素型垂體微腺瘤的唯一藥物，其也存在不足之處：①不良反應較重，部分患者不能耐受；②藥物半衰期短，每日需要多次服藥，患者依從性差；③治療時間長，多數(shù)患者需終生服藥，停藥后腫瘤易出現(xiàn)再次增大、泌乳素水平再次升高等反跳現(xiàn)象；④用藥后腫瘤質地變硬韌，增加了手術難度等。

1.2.2卡麥角林是麥角林的衍生物，長效DA，D2受體激動劑，其能強力、長效并有選擇性地與D2受體結合。推薦初始劑量為0.25~0.5 mg/周，維持劑量為0.25~3.0 mg/周。

與溴隱亭相比，卡麥角林具有半衰期長、血泌乳素水平及腫瘤體積控制率高、可耐受性好、不良反應小、停藥后復發(fā)率低等優(yōu)點。研究表明，卡麥角林治療泌乳素型垂體微腺瘤更為有效，且不良反應更小，患者耐受性好[9]。Meta分析證實，卡麥角林能更有效地將血清泌乳素的水平降至正常，其相對危險度為0.67[10]。文獻報道，800例泌乳素型垂體微腺瘤患者在接受卡麥角林治療后正常妊娠，其中10例患者妊娠全程服藥，目前尚未有證據(jù)證明卡麥角林有增加早產(chǎn)或胎兒畸形的風險[11]。雖然現(xiàn)在缺少大樣本的臨床隨機對照試驗，溴隱亭也仍作為妊娠患者首選的治療藥物，但越來越多的證據(jù)指出，妊娠期患者服用卡麥角林的安全性可能更高。

1.3DA的不良反應DA促進了多巴胺神經(jīng)的傳遞，刺激延髓的嘔吐中樞以及胃內分布的多巴胺能神經(jīng)而產(chǎn)生上消化道癥狀，如食欲減退、惡心、嘔吐等。麥角類衍生物特有的不良反應包括周圍水腫以及肺胸膜、后腹膜和心臟瓣膜的纖維化等。雖然DA對泌乳素型垂體微腺瘤有顯著的治療效果，但長期應用可增加患者患心臟瓣膜病的風險。Zanettini等[12]和Schade等[13]研究認為，DA治療帕金森病可增加心臟瓣膜反流的風險。隨后多項關于DA治療泌乳素型垂體微腺瘤的研究表明，長期應用DA可引起心臟瓣膜增生，增加瓣膜功能失調的風險，繼而引起輕、中度的二尖瓣、三尖瓣及主動脈瓣反流[14-16]。DA引起心臟瓣膜損害的具體機制目前尚不清楚，有學者認為是DA過度激動5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)2B受體(5-HT receptor 2B，5-HTR2B)的結果[17]。5-HTR2B廣泛存在于心臟瓣膜上，是心臟正常發(fā)育所必需的，而異常激動5-HTR2B 可導致過度增生性心瓣膜病[18]。因此，合并心臟瓣膜病的泌乳素型垂體微腺瘤患者應慎用DA；長期服藥者應定期行心臟超聲檢查。

2手術治療

3放射治療

對于泌乳素型垂體微腺瘤的放射治療，多采用立體定向放射，現(xiàn)國內普遍推薦γ刀治療，其適應證包括：①復發(fā)或手術后殘留腫瘤；②高齡或無法耐受手術者；③大腺瘤，但視力、視野無明顯受損者，MRI檢查腫瘤和視交叉之間有3 mm以上的距離；④直徑<1 cm的微腺瘤。γ刀治療泌乳素型垂體微腺瘤的療效是肯定的。Park等[26]研究發(fā)現(xiàn)，12例泌乳素型垂體微腺瘤患者接受治療后，有5例患者的血清泌乳素水平恢復至正常。Kim等[27]的研究中，13例接受γ刀治療的患者中，有3例血清泌乳素值恢復正常，8例低于正常值。蘇海波等[25]研究表明，γ刀治療泌乳素型垂體微腺瘤的有效率可達92.6%。但γ刀治療后導致的永久性垂體功能低下可影響青春期發(fā)育、導致視神經(jīng)萎縮、遲發(fā)性放射性腦壞死以及繼發(fā)性顱內腫瘤等[28]。因此γ刀治療一般作為手術后腫瘤殘留及術后腫瘤復發(fā)的輔助治療手段。

4小結

隨著顯微器械及神經(jīng)內鏡的發(fā)展，泌乳素型垂體微腺瘤經(jīng)蝶手術后的緩解率正逐步提高，并發(fā)癥的發(fā)生率正在降低，但手術治療能否成為一線治療手段，還需進一步驗證。目前，對于泌乳素型垂體微腺瘤的治療仍首選以DA為主的藥物治療，手術治療則用于DA抵抗或不能耐受藥物的患者及要求手術的患者，放射治療可作為手術后腫瘤殘留及術后腫瘤復發(fā)的輔助治療手段。

參考文獻

[1]Aflorei ED,Korbonits M.Epidemiology and etiopathogenesis of pituitary adenomas[J].J Neurooncol,2014,117(3):379-394.

[2]Ostrom QT,Gittleman H,Farah P,etal.CBTRUS statistical report:Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2006-2010[J].Neuro Oncol,2013,15 Suppl 2:ii1-56.

[3]Klibanski A.Clinical practice.Prolactinomas[J].N Engl J Med,2010,362(13):1219-1226.

[4]甄甄,雷琢瑋,雷霆.垂體泌乳素微腺瘤治療進展[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志,2014(1):56-58.

[5]Colao A,Pivonello R,Di Somma C,etal.Medical therapy of pituitary adenomas:effects on tumor shrinkage[J].Rev Endocr Metab Disord,2009,10(2):111-123.

[6]Ogilvie CM,Milsom SR.Dopamine agonists in the treatment of prolactinoma:are they still first choice?[J].Intern Med J,2011,41(2):156-161.

[7]Krupp P,Monka C.Bromocriptine in pregnancy:safety aspects[J].Klin Wochenschr,1987,65(17):823-827.

[8]Melmed S,Casanueva FF,Hoffman AR,etal.Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia:an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(2):273-288.

[9]Webster J,Piscitelli G,Polli A,etal.A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea.Cabergoline Comparative Study Group[J].N Engl J Med,1994,331(14):904-909.

[10]dos Santos Nunes V,El Dib R,Boguszewski CL,etal.Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia:a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis[J].Pituitary,2011,14(3):259-265.

[11]Glezer A,Bronstein MD.Prolactinomas,cabergoline,and preg-nancy[J].Endocrine,2014,47(1):64-69.

[12]Zanettini R,Antonini A,Gatto G,etal.Valvular Heart Disease and the Use of Dopamine Agonists for Parkinson′s Disease[J].N Engl J Med,2007,356(1):39-46.

[13]Schade R,Andersohn F,Suissa S,etal.Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation[J].N Engl J Med,2007,356(1):29-38.

[14]Boguszewski CL,dos Santos CM,Sakamoto KS,etal.A comparison of cabergoline and bromocriptine on the risk of valvular heart disease in patients with prolactinomas[J].Pituitary,2012,15(1):44-49.

[15]De Vecchis R,Esposito C,Ariano C.Cabergoline use and risk of fibrosis and insufficiency of cardiac valves.Meta-analysis of observational studies[J].Herz,2013,38(8):868-880.

[16]Elenkova A,Shabani R,Kalinov K,etal.Increased prevalence of subclinical cardiac valve fibrosis in patients with prolactinomas on long-term bromocriptine and cabergoline treatment[J].Eur J Endocrinol,2012,167(1):17-25.

[17]Roth BL.Drugs and valvular heart disease[J].N Engl J Med,2007,356(1):6-9.

[18]蘭丹梅,蔣雨平.麥角堿類多巴胺受體激動劑對心瓣膜的不良反應[J].中國臨床神經(jīng)科學,2007,15(6):643-648.

[19]Thomson JA,Davies DL,McLaren EH,etal.Ten year follow up of microprolactinoma treated by transsphenoidal surgery[J].BMJ,1994,309(6966):1409-1410.

[20]Turner HE,Adams CB,Wass JA.Trans-sphenoidal surgery for microprolactinoma:an acceptable alternative to dopamine agonists?[J].Eur J Endocrinol,1999,140(1):43-47.

[21]Couldwell WT,Weiss MH.Medical and surgical management of microprolactinoma[J].Pituitary,2004,7(1):31-32.

[22]Tamasauskas A,Sinkunas K,Bunevicius A,etal.Transsphenoidal surgery for microprolactinomas in women:results and prognosis[J].Acta Neurochir (Wien),2012,154(10):1889-1893.

[24]甄璟然,郁琦,張毓輝,等.手術及藥物治療垂體催乳素腺瘤的成本效果分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2008,43(4):257-261.

[25]蘇海波,劉靈慧,陳善成,等.經(jīng)蝶竇顯微手術與伽瑪?shù)吨委熋谌樗匚⑾倭龅寞熜Ρ萚J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志,2011,16(5):200-202.

[26]Park YG,Chang JW,Kim EY,etal.Gamma knife surgery in pituitary microadenomas[J].Yonsei Med J,1996,37(3):165-173.

[27]Kim MS,Lee SI,Sim JH.Gamma Knife radiosurgery for functioning pituitary microadenoma[J].Stereotact Funct Neurosurg,1999,72 Suppl 1:119-124.

[28]Sheehan JP,Pouratian N,Steiner L,etal.Gamma Knife surgery for pituitary adenomas:factors related to radiological and endocrine outcomes[J].J Neurosurg,2011,114(2):303-309.

Treatments Status of MicroprolactinomasLIYing,WANGNing.(DepartmentofNeurosugery,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Microprolactinomaisafunctionalpituitaryadenomawithprolactinsecretionasitsmainfeature,whichnotonlycausesamenorrhea,lactationandinfertility,butalsoimpactspatients′mentalhealth.Currently,commontreatmentoptionsformicroprolactinomasincludedopaminereceptoragoniststreatment,transsphenoidalsurgeryandradiationtherapy,andhereistomakeareviewoftherelevantliteraturesaboutthecurrenttreatmentsituation.

Keywords:Microprolactinomas;Dopamineagonist;Surgery;Radiotherapy

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-03-25編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.023

中圖分類號：R736.4； R651.13

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3908-03