程春來(lái)

作者單位:430010 湖北省武漢市長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院

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化療聯(lián)合DC-CIK方案治療非小細(xì)胞肺癌的療效分析

程春來(lái)

作者單位:430010 湖北省武漢市長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院

【摘要】目的探討一線化療聯(lián)合生物治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能的影響。方法將非小細(xì)胞肺癌患者80例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用一線化療方案聯(lián)合樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)方案治療，對(duì)照組僅應(yīng)用一線化療方案。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組患者總有效率為69.4%，生活質(zhì)量提高率為89.5%，與對(duì)照組比較明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者Hb、Alb、BMI均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者T淋巴細(xì)胞亞群百分比明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論化療聯(lián)合生物治療可顯著提高非小細(xì)胞肺癌的臨床療效，改善患者生活質(zhì)量，降低營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率，并可顯著提高機(jī)體免疫功能，可在臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；化療；生物治療；營(yíng)養(yǎng)狀況；免疫功能

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:759～761)

在全球范圍內(nèi)，肺癌已躍居成為發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占80%～85%[2]。多年的研究表明腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，對(duì)于免疫系統(tǒng)與腫瘤的關(guān)系的研究逐步深入，從早期的免疫監(jiān)視到近些年免疫編輯理論的提出使人們對(duì)于腫瘤免疫的了解更為全面，腫瘤的免疫治療也已經(jīng)成為多學(xué)科聯(lián)合治療的重要組成部分。而通過(guò)免疫編輯理論得到的共識(shí)即腫瘤患者機(jī)體免疫功能受到影響，無(wú)法正常識(shí)別腫瘤抗原，并對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷。因此通過(guò)一些列方法將患者體內(nèi)腫瘤表面浸潤(rùn)細(xì)胞(TIMs)在體外通過(guò)進(jìn)行有效增殖后再回輸至體內(nèi)發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的功能成為近年來(lái)腫瘤治療的熱點(diǎn)。另一方面腫瘤患者的自身營(yíng)養(yǎng)狀況在圍化療期由于病情及相關(guān)治療帶來(lái)的副作用而極易受到影響，也成為影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后的不利因素。本文則通過(guò)化療聯(lián)合生物治療對(duì)疾病療效及患者營(yíng)養(yǎng)狀況和機(jī)體免疫功能進(jìn)行觀察，探討綜合治療在非小細(xì)胞肺癌的治療中的意義。

1資料與方法

1.1臨床資料

收集2012年2月-2014年2月于我院收治并確診且行相關(guān)治療的非小細(xì)胞肺癌患者80 例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每組患者40例。實(shí)驗(yàn)組在一線化療方案基礎(chǔ)上加用DC-CIK方案，其中男性28例，女性12例；年齡30～70歲，平均年齡為(57.8±3.7)歲；對(duì)照組僅應(yīng)用一線化療方案，其中男性26例，女性14例；年齡32～73歲，平均年齡為(59.7±4.1)歲。除外結(jié)核病、重要器官嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、無(wú)法耐受化學(xué)治療者等，卡氏評(píng)分均在70分以上。兩組患者一般資料(性別、年齡、身高等)、臨床分期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者均采用TP方案化療(紫杉醇 135～175 mg/m2，順鉑75 mg/m2)。實(shí)驗(yàn)組患者再次基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用DC-CIK方案：于4個(gè)周期化療結(jié)束后第5天開(kāi)始自體細(xì)胞回輸，隔天1次，8次/周期，共進(jìn)行3個(gè)周期治療[3-4]。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效評(píng)價(jià)根據(jù)WTO標(biāo)準(zhǔn)[5]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，總有效率= CR+ PR。生活質(zhì)量參照kamofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：kamofsky 評(píng)分≥10 分為顯效；kamofsky 評(píng)分提高<10 分或下降<10 分；下降≥10 分為惡化，總提高率=顯效+ 穩(wěn)定。BMI、TSF和MAMC標(biāo)準(zhǔn)[6]；PA、Alb、Hb診斷標(biāo)準(zhǔn)分別為PA<200、<160和<120 mg/L；Alb<35、<30和<25 g/L；Hb<120(女性<110)、<90和<60g/L。外周血T淋巴細(xì)胞亞群應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較

實(shí)驗(yàn)組CR 2例，占5.0%；PR 24例，占60.0%，實(shí)驗(yàn)組總有效率為65.0%。對(duì)照組CR 1例，占2.5%；PR 15例，占37.0%，對(duì)照組總有效率為39.5%，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　2組療效比較(例，%)

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2兩組患者生活質(zhì)量情況

實(shí)驗(yàn)組患者顯效11例(27.5%)，穩(wěn)定26例(65.0%)，總提高率為92.5%，較對(duì)照組(62.5%)明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　2組患者生活質(zhì)量比較(例，%)

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3兩組患者營(yíng)養(yǎng)情況

與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者Hb、Alb、BMI水平均明顯提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PA、TSF和MAMC兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3　2組患者營(yíng)養(yǎng)情況的比較

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群

與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者外周血CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例明顯升高，CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞比例明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4　2組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的比較/%

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

3討論

2002年，美國(guó)科學(xué)家R.D Schreiber提出了“腫瘤免疫編輯”(Cancer Immunoediting)假說(shuō)。他認(rèn)為，免疫系統(tǒng)在清除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，還可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。癌細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展則是免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞相互作用的動(dòng)態(tài)過(guò)程。此過(guò)程中，免疫系統(tǒng)不但清除癌細(xì)胞，也對(duì)另一些癌細(xì)胞進(jìn)行重塑，而重塑則可以改變?cè)?xì)胞的許多生物學(xué)特性，如降低腫瘤抗原性等等，這一重塑的過(guò)程就是“免疫編輯”。被重塑過(guò)的細(xì)胞由于其腫瘤的抗原性降低，使免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別，從而輕松逃過(guò)免疫監(jiān)視機(jī)制自由生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展和廣泛轉(zhuǎn)移。

腫瘤可逃離免疫監(jiān)視，因此，對(duì)抗腫瘤逃逸機(jī)制是成功的免疫治療需要解決的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。TLR激動(dòng)劑由于其具有較強(qiáng)的遞呈免疫抗原的能力已被廣泛用于惡性腫瘤的治療。CpG寡核苷酸和TLR9的結(jié)合促進(jìn)其誘導(dǎo)DC成熟的能力，促進(jìn)T輔助細(xì)胞(TH0)分化成Th1細(xì)胞。有效的CTL活化是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵步驟。成熟DCs作為一種抗原遞呈細(xì)胞為先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)提供了交互的平臺(tái)，并且可以增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活化和功能。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，P1A-特異的CTL在體內(nèi)和體外均具有4T1腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤活性，P1A CTA和CpG ODN刺激的再誘導(dǎo)可用于提高腫瘤免疫治療的效果[7]。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是先天性和獲得性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且由這些細(xì)胞表現(xiàn)出的免疫調(diào)節(jié)功能是由它們的分化，成熟和活化狀態(tài)所決定的。在過(guò)去的幾年中數(shù)據(jù)表明，DC也是抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[3]。不論是起源于骨髓或胸腺的淋巴祖細(xì)胞，均在淋巴組織和外周組織中含有DC，這群細(xì)胞負(fù)責(zé)對(duì)宿主的免疫監(jiān)視作用和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)。DC前體可分化成多種免疫活性不同的亞群，而這些細(xì)胞不同的免疫功能則和其成熟程度及活化狀態(tài)緊密相連。不成熟的DC具有較強(qiáng)的吞噬功能，并且可以結(jié)合宿主體內(nèi)相容性細(xì)胞抗原。在機(jī)體穩(wěn)態(tài)情況下，這些不成熟DC要么無(wú)法對(duì)它們獲取的抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，要么對(duì)這些抗原產(chǎn)生較為強(qiáng)烈的免疫耐受。另一方面，很多因素諸如炎癥介質(zhì)、CD40L等都可以刺激未成熟DC，使這些細(xì)胞活化、成熟，成為具有激活免疫系統(tǒng)活性的引發(fā)器?；罨蟮腄C可以上調(diào)共刺激分子，細(xì)胞因子及招募淋巴細(xì)胞聚集所必須的趨化因子，以激活免疫清除功能，清除宿主體內(nèi)具有危險(xiǎn)性的抗原。除了抵抗外來(lái)病原體的作用外，DC也已證明是誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要成分。荷瘤宿主體內(nèi)，DC的主要功能即為激活CTL，并將腫瘤抗原通過(guò)MHC途徑遞呈到活化的CTL，從而識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。另一方面，化療究竟是增強(qiáng)了腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能還是加重了免疫抑制,是否存在T淋巴細(xì)胞不同亞群對(duì)化療敏感性不同的現(xiàn)象[8]成為近年來(lái)討論的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。

本次研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)化療聯(lián)合生物治療不僅明顯提高非小細(xì)胞肺癌的臨床療效，同時(shí)可幫助患者提高生活質(zhì)量，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，并且有助于改善營(yíng)養(yǎng)情況。分析其可能的原因，只接受常規(guī)化療時(shí)，不僅腫瘤細(xì)胞被殺傷，同時(shí)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞也無(wú)差別殺傷，因此導(dǎo)致患者在原有病情的基礎(chǔ)上機(jī)體功能遭受治療性損傷，免疫功能低下，更以并發(fā)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，而生物治療在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，增強(qiáng)了機(jī)體的免疫功能，發(fā)揮其殺傷腫瘤的功效，同時(shí)有助于正常免疫功能的恢復(fù)，減少并發(fā)癥發(fā)生率，從而促進(jìn)機(jī)體功能的恢復(fù)。

綜上所述，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用生物治療，可有效治療非小細(xì)胞肺癌，有助于機(jī)體功能恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量。目前對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及髓源性抑制細(xì)胞等免疫抑制性細(xì)胞的殺傷也在不斷深入研究，未來(lái)可更好的應(yīng)用于臨床。

參考文獻(xiàn)

[1]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]Sher T,Dy GK,Adjei AA.Small cell lung cancer〔J〕.Mayo Clin Proc,2008,83(3):355-367.

[3]應(yīng)敏剛,鄭秋紅,陳奕貴,等.CIK與DC細(xì)胞聯(lián)合治療145 例晚期惡性實(shí)體瘤〔J〕.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,41(3):218-221.

[4]李冰,鄭秋紅.DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床探討〔J〕.黑龍江醫(yī)學(xué),2011,35(1):4-7.

[5]元建華,彭大為,李建旺.DC-CIK 聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效觀察〔J〕.臨床肺科雜志,2011,16(12):1910-1911.

[6]國(guó)際生命科學(xué)學(xué)會(huì)中國(guó)辦事處中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組聯(lián)合數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組.中國(guó)成人體質(zhì)指數(shù)分類的推薦意見(jiàn)簡(jiǎn)介〔J〕.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2001,35(5):349-350.

[7]Sun JZ,Gao L,Gao L,et al.Demethylation of cancer/testis antigens and cpg ODN stimulation enhance dendritic cell and cytotoxic T lymphocyte function in a mouse mammary model〔J〕.Biomed Res Int,2013,2013:196894.

[8]張瑩,賈英杰,孫一予,等.西黃丸聯(lián)合吉西他濱對(duì)中晚期胰腺癌臨床受益的療效分析〔J〕.中成藥，2010,32(1):13-15.

(編輯：吳小紅)

Analysis of Efficacy of Chemotherapy Combined with DC-CIK Regimen for NSCLC

CHENGChunlai.GeneralHospitaloftheYangtzeRiverShipping,Wuhan,430010

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of first-line chemotherapy combined with biological therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC),and its effect on nutritional status and immune function.Methods80 cases of non-small cell lung cancer were randomly divided into the experimental group and the control group.The experimental group received first-line chemotherapy regimen combined with dendritic cells (DC) and cytokines induced killer cells (CIK) treatment,the control group received first-line chemotherapy regimen.ResultsIn the experimental group,the total effective rate was 69.4%,quality of life improvement rate was 89.5%,which were significantly higher than those of the control group,there had significant difference (P<0.05);Hb,Alb and BMI in the experimental group were higher than those of the control group,there had significant difference (P<0.05);T lymphocyte subsets percentage in the experimental group was significantly higher than that of the control group,there had significant difference (P<0.05).ConclusionChemotherapy combined with biological therapy can significantly improve the clinical efficacy of NSCLC,improve the quality of life of patients,reduce the incidence of malnutrition,and can significantly improve the immune function.It is worthy of clinical application.

【Key words】Non-small cell lung cancer(NSCLC);Chemotherapy;Biological treatment;Nutrition;Immune function

(收稿日期2014-09-09修回日期 2014-12-10)

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2015)05-0759-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.05.040