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·綜述與講座·

趨化因子12與腫瘤

羅慶豐綜述李金高審校

作者單位：330029 江西省腫瘤醫(yī)院

關鍵詞：趨化因子CXCLl2；腫瘤

趨化因子是一類控制免疫細胞定向遷移的小分子細胞因子蛋白,分子質量多為8～11 kDa,有4個保守的半胱氨酸殘基形成2對雙硫鍵以構成趨化因子的特殊結構[1]。根據(jù)氨基酸序列中前2個半胱氨酸的位置將其分為4個亞群(C、CC、CXC和CX3C)，與相應受體結合后可產生誘導靶細胞定向趨化性遷移等多種生理功能。CXCL12基因位于10號染色體長臂，是高度保守的G蛋白，通過耦聯(lián)細胞膜表面的異三聚體G蛋白實現(xiàn)活化[2]。它有2種形式，SDF-1α/CXCL12a和SDF-1β/CXCL12b。

1CXCL12信號通路及作用機制

CXCL12與相應受體結合實現(xiàn)活化，其相應的受體有CXCR2、CXCR4、CXCR6、CXCR7等,CXCLl2和CXCR構成的生物學軸廣泛表達于多種細胞及組織中。研究顯示CXCLl2與其多種配體CXCR構成的生物學軸在非小細胞肺癌[3]、胃癌[4]、結腸癌[5]、乳腺癌[6]等多種腫瘤的生長、轉移中發(fā)揮重要作用。CXCL12活化后的G蛋白可以激活下游多種信號傳導通路，包括細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2、c.Jun氨基末端激酶(JNK)、AP-1、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)[7]、Nrf2、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和細胞分裂素特異結合蛋白(P38)[5]。Dai等[8]對非小細胞肺癌的研究顯示通過激活PI3K通路，上調核因子(NF)-kB作用于 K-ras及活化轉錄因子等通路促進腫瘤細胞的增殖，上調抗凋亡基因Bcl-2表達，抑制腫瘤細胞的凋亡過程，導致腫瘤的發(fā)生。但是CXCL12與不同的受體結合其作用機制稍有不同，例如在誘導的腎祖細胞歸巢過程中，CXCL12-CXCR4 主要介導腎祖細胞的趨化及遷移，而CXCL12-CXCR7主要促進腎祖細胞的存活和與內皮細胞的黏附[9]；Kalatskaya等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AMD3100是CXCL12因子CXCR4受體的選擇性抑制劑，但卻是CXCR7受體的變構激動劑。此外，CXCR7還能和其他趨化因子受體形成異二聚體，或作為1種非信號的誘導受體而存在；CXCR4-CXCL12與CXCR7-CXCL12各自信號通路之間究竟是獨立還是有協(xié)同作用、以及各自信號通路的具體調控因素又是如何必將是今后深入研究的重點。

2CXCL12調節(jié)機制

在腫瘤細胞中，低氧誘導因子-1 (hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1)、血管內皮生長因子(VEGF)、纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、NF-KB、癌蛋白(如PAX3-FKHR和RET/PTC)、白細胞介素(IL)4等可上調CXCL12受體CXCR4表達[11],通過血管內皮生長因子(VEGF)產生趨化作用，改變局部的微環(huán)境，促進微血管形成，同時CXCL12能消化細胞外基質的間接作用促進腫瘤的浸潤和轉移[12-13]。IL-10和促炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子-a、IL1a、干擾素-γ)可以下調CXCL12的CXCR4受體的表達[14]。IL-8通過PI3K和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路促進CXCR4-CXCLl2的結合，增加腫瘤組織血管的通透性，促進腫瘤細胞的浸潤與轉移[15]；同時通過調節(jié)E-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達，促使腫瘤上皮細胞向間質化轉變，細胞表面黏附分子發(fā)生改變，細胞肌動蛋白微絲骨架重塑，最終轉變成梭形外觀和具有遷移能力的間質細胞表型的過程,促進腫瘤細胞侵襲和轉移[16-17]。Batsi等[18]研究表明腎腫瘤中CXCLl2-CXCR4和VEGFR3相關，CXCL12表達能促進腫瘤間質血管形成；Salvucci等[19-20]的研究表明通過使用小分子阻斷劑阻斷CXCLl2-CXCR4的功能或iRNA技術使得CXCLl2-CXCR4基因沉默，可抑制血管生長因子依賴的血管生成，從而抑制腫瘤的生長。

3CXCL12表達與腫瘤免疫狀態(tài)關系

近年來進一步研究發(fā)現(xiàn)CXCL12還可通過與其受體CXC類受體(CXCR)、CC類受體2(CCR2)、CC類受體5(CCR5)的相互作用，結合后對NK細胞、單核巨噬細胞、T淋巴細胞等免疫細胞產生趨化效應[21]，同時CXCL12控制樹突細胞的成熟過程，影響腫瘤局部的免疫狀態(tài)，也是HIV感染機體的輔助受體，促使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視，在體內和體外實驗中，CXCR4的拮抗劑AMD3100可以促進腫瘤細胞凋亡和壞死，減少腹膜內擴散，選擇性地減少調節(jié)性T細胞Treg，同時增加T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，延長生存期[22]。CXCL12在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉移中發(fā)揮重要作用。

4CXCL12表達意義

CXCLl2-CXCR生物軸在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括腫瘤細胞的趨化及黏附、血管生成、侵襲和轉移等。CXCLl2-CXCR生物軸通過激活多種信號通路和調節(jié)分子參與腫瘤形成和進展，其在不同的腫瘤中具體機制和效應有所不同，主要促進腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視和激活腫瘤的增殖和轉移路徑，阻斷CXCLl2-CXCR生物軸傳導路徑，抑制腫瘤的增殖和轉移。同時CXCLl2也是腫瘤預后差的標志物。

綜上所述，CXCLl2及其生物軸調控許多腫瘤的增殖與轉移，通過靶點抑制劑抑制CXCL12表達，阻斷其信號通路的傳導，控制腫瘤的增殖和轉移，改善局部的免疫狀態(tài)，為腫瘤的治療提供新靶點和新途徑。

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(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-11-05修回日期 2015-01-15)

文章編號：1001-5930(2015)05-0789-02

中圖分類號：R730.45

文獻標識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.05.050