陳一文

首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院干部醫(yī)療科

糖尿病大血管病變與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關性及內在聯(lián)系

陳一文

首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院干部醫(yī)療科

The Association between Diabetic Retinopathy and Macrovascular Diseases

陳一文 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院干部醫(yī)療科，副主任醫(yī)師，在讀博士，專業(yè)：內分泌與代謝病。

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組以慢性血糖升高為特點的慢性代謝性疾病。隨著經(jīng)濟發(fā)展、生活方式改變及人口老齡化進程的加速，全球糖尿病的整體發(fā)病情況呈快速上升趨勢。2013年國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）發(fā)布數(shù)據(jù)表明，全球已有3.82億人罹患糖尿病。我國2型糖尿病(type two diabetes mellitus，T2DM)流行趨勢則更為嚴峻。1980年，我國T2DM的患病率（全人群）僅為0.67%[1]；2007～2008年，國內流行病學調查顯示，20歲以上人群T2DM患病率已達9.7%[2]；2010年調查顯示我國18歲以上成年人中T2DM患病率則上升至11.6%[3]，居于全球首位。

T2DM常見的血管合并癥主要有兩種類型，一種為糖尿病微血管病變，主要包括糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）、糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy，DN）。另一種為動脈粥樣硬化性大血管病變，如心肌梗死、腦卒中和外周動脈疾病。DM患者大血管病變的嚴重負擔使其心血管事件的發(fā)生風險較非糖尿病患者增加2～4倍[4,5]，這是引起糖尿病患者死亡和致殘的最主要原因。多項臨床和實驗研究均顯示大血管病變與微血管病變具有相似的危險因素及共同的發(fā)病機制，本文將對兩種并發(fā)癥相關性的研究進展進行綜述。

微血管病變與大血管病變常共同存在

動脈粥樣硬化多侵犯多個血管，因此大血管動脈粥樣硬化常共同存在。實際上微血管病變也是經(jīng)常伴隨發(fā)生的，糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變就是臨床中最易伴隨發(fā)生的。越來越多的研究也關注微血管病變與大血管病變的關系，DN增加了心血管、外周動脈疾病的發(fā)生風險，而且DR也增加了心肌梗死、腦卒中、心衰等的發(fā)生風險，進一步研究顯示微血管病變與大血管病變常共同存在，或與廣泛的內皮損傷有一定關系。

DR與大血管病變

DR是糖尿病微血管病變的主要并發(fā)癥之一。根據(jù)DR病變的不同程度可分為非增殖期視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖期視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。目前DR已成為發(fā)達國家工作年齡人群致盲的首要原因。DR與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）有著密切關系。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的一項多國糖尿病血管疾病研究顯示，DR可增加了DM病人的心肌梗死患病率和心血管疾病的病死率[6]。一項隨訪18年的隊列研究顯示DR能夠預測T2DM患者的心血管死亡情況，薈萃分析提示DR的存在增加了T1DM和T2DM患者的心血管事件及全因死亡的風險[7]。另有薈萃分析顯示DR不僅增加DM患者CVD風險，同時冠心病風險增加2倍以上[8]，并且CVD事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中）的風險是隨著DR嚴重程度的增加而增加[9]。此外，合并蛋白尿的DR患者CVD的風險也更高[10]。社區(qū)動脈粥樣硬化研究（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）顯示DR與頸動脈內中膜厚度（intima-media thickness， IMT）增加有關[11]。心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）顯示DR患者IMT增厚的風險增加3倍[12]。來自對退伍軍人糖尿病試驗的數(shù)據(jù)進行的研究顯示校正了其他心血管風險因素后，增殖期視網(wǎng)膜病變與冠狀動脈鈣化相關[13]。DR可以被看做為系統(tǒng)性血管并發(fā)癥的危險標志，DR的存在提示DM患者的重要臟器如心臟出現(xiàn)微循環(huán)損害，甚至出現(xiàn)心功能下降，因此需要對DR患者進行CVD的管理[14]。

微血管與大血管病變的共同危險因素

動脈粥樣硬化的危險因素對DM 的微血管并發(fā)癥有重要影響。經(jīng)典的動脈粥樣硬化性疾病的危險因素包括高血壓、高血糖及低高密度脂蛋白，多項研究顯示高血壓、高血糖也同樣與DKD、DR病變密切相關。同時微血管并發(fā)癥的新的危險因素也包括生活方式因素，如吸煙、飲酒、肥胖等，這與大血管并發(fā)癥的新的危險因素也相同。

微血管與大血管損傷具有共同的發(fā)病機制

越來越多的證據(jù)顯示微血管功能不良機制與大血管損傷機制有共通之處。糖尿病患者通常存在廣泛的內皮功能不良，可能與機體廣泛的代謝失衡有關，包括：高糖血癥、脂代謝異常、高血壓、高胰島素血癥，脂肪酸升高，氧化應激產(chǎn)物增多，高瘦素血癥，細胞因子介導的炎癥反應，交感腎上腺系統(tǒng)激活，蛋白激酶C激活，促凝血功能激活。以上這些因素常伴隨出現(xiàn)，并可進一步增加血管損傷的潛在風險。此外，上述不同機制都可以通過相應的分子生物學通路引起血管的損傷。

細胞線粒體生成過多的活性氧簇是微血管并發(fā)癥的主要發(fā)病機制之一，同時高血糖介導的氧化應激反應，使得體內活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平增加，從而影響了體內NO平衡，促進了動脈粥樣硬化的形成。此外，糖基化終末產(chǎn)物以及慢性炎癥反應等多種機制可以使得機體的血液粘滯度增加、紅細胞變形性下降、血流速度減慢，以及血小板聚集能力增強，這些血液流變學的改變與糖尿病患者的大血管、微血管并發(fā)癥的發(fā)生均相關。不僅如此，多項研究還顯示，高膽固醇血癥等危險因素所引起的炎癥反應與微血管及冠狀動脈病變的發(fā)生相關。大血管及微血管的早期病理改變具有相似之處，或許微循環(huán)的改變可加速大血管病變進展。

綜上所述，糖尿病視網(wǎng)膜病變病變與大血管病變具有密切關系，不僅在流行病學方面有著密切聯(lián)系，而且二者之間具有相似的危險因素，同時具有一定共同的發(fā)病機制。雖然二者之間相互關聯(lián)的機理尚不完全清楚，若糖尿病視網(wǎng)膜病變能夠作為篩查大血管病變的“窗口”，并指導臨床進行積極干預，這對于減少糖尿病患者的致殘率、致死率，提高患者的生活質量意義重大，因此需要進行更深入的研究，以期進一步明確機理，從而能完善治療方案。

1 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）.中華糖尿病雜志, 2014,7: 447-498.

2 Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med, 2010,362:1090-1101.

3 Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA, 2013,310:948-959.

4 Schramm TK, Gislason GH, Kober L, et al. Diabetes patients requiring glucose-lowering therapy and nondiabetics with aprior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk: a population study of 3.3 million people. Circulation, 2008, 117(15): 1945-1954.

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6 Fuller JH, Stevens LK, Wang SL. Risk factors for cardiovascular mortality and morbidity: the WHO Mutinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia, 2001, 44 Suppl 2: S54-64.

7 Kramer CK, Rodrigues TC, Canani LH, Gross JL, Azevedo MJ. Diabetic retinopathy predicts all-cause mortality and cardiovascular events in both type 1 and 2 diabetes: meta-analysis of observational studies. Diabetes Care, 2011, 34(5): 1238-1244.

8 Rosenson RS, Fioretto P, Dodson PM. Does microvascular disease predict macrovascular events in type 2 diabetes. Atherosclerosis, 2011, 218(1): 13-8.

9 Gerstein HC, Ambrosius WT, Danis R, et al. Diabetic retinopathy, its progression, and incident cardiovascular events in the ACCORD trial. Diabetes Care, 2013, 36(5): 1266-1271.

10 Tong PC, Kong AP, So WY, et al. Interactive effect of retinopathy and macroalbuminuria on all-cause mortality, cardiovascular and renal end points in Chinese patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med, 2007, 24(7): 741-746.

11 Klein R, Sharrett AR, Klein BE, et al. The association of atherosclerosis, vascular risk factors, and retinopathy in adults with diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Ophth almology, 2002, 109(7): 1225-1234.

12 Klein R, Marino EK, Kuller LH, et al. The relation of atherosclerotic cardiovascular disease to retinopathy in people with diabetes in the Cardiovascular Health Study. Br J Ophthalmol, 2002, 86(1): 84-90.

13 Reaven PD, Emanuele N, Moritz T, et al. Proliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetes is related to coronary artery calcium in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Diabetes Care, 2008, 31(5): 952-957.

14 Cheung N, Wong TY. Diabetic retinopathy and systemic vascular complications. Prog Retin Eye Res, 2008, 27(2): 161-176.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.04.009