王愛紅
解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科
視網(wǎng)膜的甜蜜危機
王愛紅
解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科
Glycemia Crisis on Retina
王愛紅 博士,副主任醫(yī)師,副教授,碩士研究生導(dǎo)師;曾在澳大利亞悉尼大學(xué)阿爾弗萊德王子醫(yī)院糖尿病中心作訪問學(xué)者;北京內(nèi)分泌學(xué)會青年委員,中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會血液療法與工程分會委員,北京糖尿病防治協(xié)會秘書;長期從事糖尿病及其慢性并發(fā)癥的臨床及科研工作,發(fā)表論文50余篇,獲軍隊醫(yī)療成果二等獎2項,軍隊醫(yī)療成果三等獎2項,目前承擔(dān)全軍高新技術(shù)課題、首都特色應(yīng)用研究課題及中華醫(yī)學(xué)會專項基金各1項。
糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy, DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一,已成為致盲的主要眼疾。Howard Root 教授早在上個世紀(jì)30年代就預(yù)言:糖尿病眼部并發(fā)癥是常見的、痛苦的、未來注定將會成為具有挑戰(zhàn)性的問題之一[1],隨著我國糖尿病發(fā)病率逐年增長,越來越多的人將會經(jīng)受DR折磨。迄今為止,關(guān)于DR的發(fā)病機制存在許多假說。以下對DR的發(fā)病機制、危險因素進行介紹。
DR病變進展始于視網(wǎng)膜血管變化,主要病理改變?yōu)椋好?xì)血管周細(xì)胞減少、內(nèi)皮細(xì)胞增生及基底膜增厚導(dǎo)致了視網(wǎng)膜血管管腔狹窄,加上高血糖所導(dǎo)致的血流動力學(xué)改變,使得毛細(xì)血管阻塞,并最終導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞,閉塞的毛細(xì)血管失去灌注,進一步加劇了局部視網(wǎng)膜組織缺血缺氧,導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管損傷、大量新生血管形成[2]。DR發(fā)病機制存在許多假說,如多元醇途徑的激活、蛋白質(zhì)非酶糖基化、蛋白激酶C的活化、氧化應(yīng)激等,以下分別簡述。
多元醇途徑(Polyol Pathway)的激活與DR的發(fā)生存在重要聯(lián)系。大量葡萄糖進入多元醇代謝通路,正常的糖代謝活動受阻,醛糖還原酶(Aldose Reductase,AR)活性增加,AR可以不可逆地將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇,山梨醇在視網(wǎng)膜組織內(nèi)積聚使細(xì)胞滲透壓升高,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞滲透性腫脹和代謝失衡。AR的激活也降低了內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的遲緩因子NO的活性,內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損,血管張力改變。同時AR的激活消耗了大量NADPH,導(dǎo)致還原型谷胱甘肽含量減少,細(xì)胞氧化應(yīng)激加劇。另外,多元醇途徑的中間代謝產(chǎn)物引發(fā)肌醇代謝異常,導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性降低,細(xì)胞DNA合成受阻,內(nèi)皮細(xì)胞增生失控[3,4]。
大量晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)在視網(wǎng)膜組織中積聚是導(dǎo)致DR發(fā)生的重要原因。細(xì)胞內(nèi)AGEs以及中間產(chǎn)物直接改變靶組織蛋白質(zhì)功能,如減少內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂活動,改變內(nèi)皮細(xì)胞功能;DR時毒性AGEs受體氧化應(yīng)激系統(tǒng)活躍[5],導(dǎo)致活性氧中間產(chǎn)物增加,二者的特異性結(jié)合還可以上調(diào)細(xì)胞VEGF水平;積聚于細(xì)胞內(nèi)的AGEs增加了ICAM-l的表達,活化白細(xì)胞,白細(xì)胞釋放大量自由基直接損傷周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,引起視網(wǎng)膜血流動力學(xué)改變[6]。
蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC) 是一族由多基因編碼的多肽類物質(zhì),高血糖作用于其信號傳導(dǎo)通路,激活二酯酰甘油。PKC作用可能機制:第一,PKC與視網(wǎng)膜血流動力學(xué)異常有關(guān)。目前認(rèn)為PKC激活介導(dǎo)的視網(wǎng)膜血流減慢和血管收縮的機制之一,是增強內(nèi)皮素-1的表達[7]。其次,PKC與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(ECM)的變化有關(guān),PKC通過增加膠原Ⅳ以及纖維連接蛋白的表達,導(dǎo)致血管基底膜增厚。再者,PKC通過活化多種細(xì)胞因子的表達如VEGF、PEDF等,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,促進新生血管形成;PKC參與轉(zhuǎn)化生長因子B的激活,使細(xì)胞外基質(zhì)沉淀增加。DR時多種異常新生血管及細(xì)胞狀態(tài)均與PKC亞基關(guān)系密切,如PKC通過信號傳導(dǎo)下調(diào)下游信號,觸發(fā)周細(xì)胞凋亡[8]。另外,PKC還通過抑制Na+-K+-ATP酶活性,激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)、胞漿型磷脂酶A2(PLA2)參與DR的進展[9]。
上述DR發(fā)病機制中各通路均受到一個共同上游事件的激活,即氧化應(yīng)激[10]?;钚匝?ROS)的產(chǎn)生是氧化應(yīng)激最直接的后果,大量ROS成分積聚于視網(wǎng)膜,對組織造成慢性損傷。正常情況下,體內(nèi)存在的抗氧化物質(zhì)主要有超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及非酶類系統(tǒng)(維生素C/E,巰基化合物)等。病理狀態(tài)下,由于ROS生成與清除不平衡,抗氧化與促氧化失衡,導(dǎo)致ROS活動過度,進一步激活下游信號通路,破壞細(xì)胞內(nèi)生物大分子,攻擊視網(wǎng)膜膜蛋白及細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)。DR的發(fā)生過程是氧化應(yīng)激與其它各損傷因素相互促進發(fā)展的過程。
DR致病因素繁多,目前還有細(xì)胞因子假說、炎癥假說等,雖然對于各種假說已有廣泛認(rèn)識,但是其確切致病機制尚有待于進一步深入研究。
血糖、血壓、血脂是視網(wǎng)膜病變發(fā)生的3個重要危險因素。
高血糖是糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素,糖尿病發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)是高血糖癥及其引起組織缺氧發(fā)生的一系列改變。糖尿病患者的血糖水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)濃度的水平與DR的發(fā)生有直接關(guān)系。有研究表明,空腹血糖≥11.1mmol/L較其≤7.0mmol/L的DR危險度增加了374倍[11]。
高血壓病是另一重要的DR危險因素,糖尿病及高血壓病均可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,引起微循環(huán)障礙,兩者合并時視網(wǎng)膜受到雙重?fù)p害,高血壓對糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展起促進作用,有研究表明,糖尿病合并高血壓的DR發(fā)生率較單純糖尿病顯著增高[12]。
DR患者血清中三酰甘油、總膽固醇、脂蛋白(α)及低密度脂蛋白均較單純糖尿病增高,而高密度脂蛋白較單純糖尿病降低,預(yù)示著上述因素的變化與DR發(fā)生有關(guān),是其危險因素[13]。
尿微量白蛋白也是DR 發(fā)生的危險因素。Mattix等[14]報道尿白蛋白與尿肌酐比的異常與DR的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān),DR的嚴(yán)重程度可隨尿微量白蛋白的增高而加重,尿白蛋白及尿肌酐比異常被認(rèn)為是微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常的表現(xiàn),并且會加速微血管的病變。
大量流行病學(xué)資料表明長病程為DR的危險因素之一,國內(nèi)的研究顯示病程≤4年,DR患病率為22.78%;4~10年,患病率為42.47%;10年以上,患病率為65.28%[15]。隨著病程延長,DR患病率逐漸增高。
除此之外,遺傳因素[16],不良的生活方式,如吸煙[17]、飲酒[18]與DR的發(fā)生發(fā)展亦有關(guān)。
規(guī)律的眼科檢查
規(guī)律的眼底檢查可以減緩DR的發(fā)生。1型糖尿病病人確診后最初3~5年內(nèi)由眼科醫(yī)師做一個詳細(xì)而廣泛的眼科檢查,特別是對于青少年病人更為重要。而2型糖尿病病人則應(yīng)該一旦確診為糖尿病就由眼科醫(yī)師進行系統(tǒng)的眼科檢查。1型和2型糖尿病病人如已經(jīng)診斷存在DR者則應(yīng)該每年進行1次眼底檢查,而一旦視網(wǎng)膜病變處于進展期則應(yīng)該增加檢查的頻率。
控制危險因素
治療DR的根本是治療糖尿病,控制血糖在正常范圍。良好的血糖控制,可以幫助阻止視網(wǎng)膜病變發(fā)生,減緩增生期病變發(fā)生進程,特別應(yīng)注意在糖尿病早期進行良好的血糖控制,對于DR的長久預(yù)后非常重要。HbA1c水平與DR的發(fā)生率密切相關(guān),HbA1c每降低1%,DR的風(fēng)險就會降低30%。在有糖尿病黃斑水腫的患者中應(yīng)避免使用吡格列酮,有證據(jù)提示吡格列酮的使用可能增加糖尿病黃斑水腫發(fā)生率高達2.6倍[19]。
高血壓的危險性在于高血壓可導(dǎo)致大血管的病變,對微血管病變?nèi)缫暰W(wǎng)膜病變及腎臟病變,也可以起到加速作用,還可加重黃斑水腫,增加分支或中央靜脈阻塞的幾率。血壓控制可以緩解視網(wǎng)膜病變的進展[20],建議患者在家自行監(jiān)測血壓水平。推薦血壓控制水平在各個指南中有所不同,UKPDS研究中強化降壓的目標(biāo)是小于150/85mmHg,澳大利亞、英國、加拿大指南推薦血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg以下。腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑在DR中的應(yīng)用是有意義的。1型糖尿病應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療可以顯著的降低50%的DR進展。DIRECT 3個臨床試驗的整體結(jié)果顯示血管緊張素受體抑制劑對于DR的減少作用是顯著的[21]。
降低血脂水平可以降低DR的發(fā)生發(fā)展,建議在內(nèi)科醫(yī)師管理下控制血脂。此外,早期進行炎癥干預(yù)治療、補充鎂離子、糾正葉酸和維生素B12缺乏也可以有效地預(yù)防DR的發(fā)生[22]。
對于DR,預(yù)防遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于治療,針對病人的高血糖、貧血、高血壓、高脂血癥、吸煙等因素,需要進行嚴(yán)格的管理。加強糖尿病的一級、二級預(yù)防,可以防止糖尿病視網(wǎng)膜并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。
1 Joslin EP. The treatment of diabetes mellitus, 5th ed. Philadelphia: lea Febiger,1935:901.
2 Par K, Chen Y, Hu Y, et al. Nanoparticle-Mediated Expression of an Angiogenic Inhibitor Ameliorates Ischemia-Induced Retinal Neovascularization and Diabetes-Induced Retinal Vascular Lea age. Diabetes, 2009, 58:1902-1913.
3 Yoshihiro T,Takeshi T,Eri K,et al,Role of the polyol pathway in high glucose—induced apoptosis of retinal pericytes and proliferation of endothelial cells.IOVS,2008,49(7):3216-3223.
4 Satish KS,Umesh CSY.Aramati BMR。Aldnse reductase inhibition suppresses oxidative stress—induced inflammatory disorders.Chem Biol Interact,2011,191(1-3):330-338.
5 Takeuchi M,Takino J,Yamagishi S.Involvement of the toxic AGEs(TAGE)-RAGE system in the pathogenesis of diabetic vascular complications:a novel therapeutic strategy.Curt Drug Targets,2010,1 1(11):1468-1482.
6 Klaassen I,Van Noorden CJ,Schlingemann RO.Molecular basis of the inner blood-retinal barrier and its breakdown in diabetic macular edema and other pathological conditions.Prog Retin Eye Res,2013,34:19-48.
7 Zhu Q,Xu x,Xia X,et a1.Role of protein kinase C on the alteration of retinal endothelin-1 in streptozotocin-induced diabetic rats.Exp Eye Res,2005,81(2):200-206.
8 Geraldes P,Hiraoka-Yamamoto J,Matsumoto M,et a1. Activation of PKC-delta and SHP-1 by hyperglycemia causes vascular cell apoptosis and diabetic retinopathy.Nat Med,2009,15(11):1298-1306.
9 Wiwanitkit V.Endothelin-1 and protein kinase C coexpression in the pathogenesis of diabetic retinopathy.J Diabetes Complications,2007,21(6):359-362.
10 Tunic KR,Anderberg RJ,Cooney SK,et al。Oxidative stress mediates protein kinase C activation and advanced glycation end product formation in a mesangial cell model of diabetes and high protein diet.Am J Nephrol,2009,29(3):171—180.
11 高翔.糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的相關(guān)危險因素分析.眼科研究,2003,6(3):299-301.
12 v a n L e i d e n H A,D e k k e r J M,M o l l A c,e t a 1.B l o o d pressure,lipids,and obesity are associated with retinopathy:the hoorn study[J].Diabetes care,2002,25:1320-1325.
13 Lyons TJ,Jenkins AJ,Zheng D,et a1.Diabetic retinopathy and serum lipoprotein subclasses in the DCCT/EDIC cohort[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2004,45:9lO-918.
14 Mattix HJ,Hsu CY,Shaykevich S,Curhan G. Use of the albumin /creatinine ratio to detect microalbuminuria: i m p l i c a t i o n s o f s e x a n d r a c e[J]. J A m S o c Nephrol,2002,13(4):1034-1039.
15 高麗濤,柳力敏,張媛媛.糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素分析.眼科新進展,2011,31(8):742-744.
16 陸帥.2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)因素分析[J].中國糖尿病雜志,2010, 18(6):462-463.
17 魯豫.長期吸煙對2型糖尿病眼血流動力學(xué)影響的檢測.眼科研究,2002,20(4):292.
18 郝秀蘭.酒精是引起糖尿病患者視網(wǎng)膜病變惡化的危險因素.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,1986,7(4):15-17.
19 National Institute for Health and Care Excellence. Quality standard for chronic heart failure[J/OL]. [20ll-06-01].http:// www.nice.org.uk/media/D6F/93/CHF Quality standard. Pdf.
20 Snow V,Weiss KB,Mottur-Pilson C.Clinical Efficacy Assessment Subcommittee 0f the American College of Physicians.The evidence base for tight blood pressure control in the management of type 2 diabetes mellitus. Ann Intem Med,2003,138:587-592.
21 Chaturvedi N,Pona M,K1ein R,et a1.Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1)and progression (DIRECTProtect 1)of retinopathy in type l diabetes:randomised,placebo controlled trails.Lancet,2008,372:1394-1402.
22 姜結(jié)樓,葉山東.糖尿病視網(wǎng)膜病變危險因素分析.中國臨床保健雜志,2008,11(6):249-251.
10.3969/j.issn.1672-7851.2015.04.005