王愛紅

解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科

視網(wǎng)膜的甜蜜危機

王愛紅

解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科

Glycemia Crisis on Retina

王愛紅 博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師；曾在澳大利亞悉尼大學(xué)阿爾弗萊德王子醫(yī)院糖尿病中心作訪問學(xué)者；北京內(nèi)分泌學(xué)會青年委員，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會血液療法與工程分會委員，北京糖尿病防治協(xié)會秘書；長期從事糖尿病及其慢性并發(fā)癥的臨床及科研工作，發(fā)表論文50余篇，獲軍隊醫(yī)療成果二等獎2項，軍隊醫(yī)療成果三等獎2項，目前承擔(dān)全軍高新技術(shù)課題、首都特色應(yīng)用研究課題及中華醫(yī)學(xué)會專項基金各1項。

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy, DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，已成為致盲的主要眼疾。Howard Root 教授早在上個世紀(jì)30年代就預(yù)言:糖尿病眼部并發(fā)癥是常見的、痛苦的、未來注定將會成為具有挑戰(zhàn)性的問題之一[1]，隨著我國糖尿病發(fā)病率逐年增長,越來越多的人將會經(jīng)受DR折磨。迄今為止，關(guān)于DR的發(fā)病機制存在許多假說。以下對DR的發(fā)病機制、危險因素進行介紹。

糖尿病是如何損傷視網(wǎng)膜的？

DR病變進展始于視網(wǎng)膜血管變化,主要病理改變?yōu)椋好?xì)血管周細(xì)胞減少、內(nèi)皮細(xì)胞增生及基底膜增厚導(dǎo)致了視網(wǎng)膜血管管腔狹窄，加上高血糖所導(dǎo)致的血流動力學(xué)改變，使得毛細(xì)血管阻塞，并最終導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞，閉塞的毛細(xì)血管失去灌注，進一步加劇了局部視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管損傷、大量新生血管形成[2]。DR發(fā)病機制存在許多假說，如多元醇途徑的激活、蛋白質(zhì)非酶糖基化、蛋白激酶C的活化、氧化應(yīng)激等，以下分別簡述。

多元醇途徑(Polyol Pathway)的激活與DR的發(fā)生存在重要聯(lián)系。大量葡萄糖進入多元醇代謝通路，正常的糖代謝活動受阻，醛糖還原酶(Aldose Reductase，AR)活性增加，AR可以不可逆地將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，山梨醇在視網(wǎng)膜組織內(nèi)積聚使細(xì)胞滲透壓升高，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞滲透性腫脹和代謝失衡。AR的激活也降低了內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的遲緩因子NO的活性，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，血管張力改變。同時AR的激活消耗了大量NADPH，導(dǎo)致還原型谷胱甘肽含量減少，細(xì)胞氧化應(yīng)激加劇。另外，多元醇途徑的中間代謝產(chǎn)物引發(fā)肌醇代謝異常，導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶活性降低，細(xì)胞DNA合成受阻，內(nèi)皮細(xì)胞增生失控[3,4]。

大量晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在視網(wǎng)膜組織中積聚是導(dǎo)致DR發(fā)生的重要原因。細(xì)胞內(nèi)AGEs以及中間產(chǎn)物直接改變靶組織蛋白質(zhì)功能，如減少內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂活動，改變內(nèi)皮細(xì)胞功能；DR時毒性AGEs受體氧化應(yīng)激系統(tǒng)活躍[5]，導(dǎo)致活性氧中間產(chǎn)物增加，二者的特異性結(jié)合還可以上調(diào)細(xì)胞VEGF水平；積聚于細(xì)胞內(nèi)的AGEs增加了ICAM-l的表達，活化白細(xì)胞，白細(xì)胞釋放大量自由基直接損傷周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，引起視網(wǎng)膜血流動力學(xué)改變[6]。

蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC) 是一族由多基因編碼的多肽類物質(zhì)，高血糖作用于其信號傳導(dǎo)通路，激活二酯酰甘油。PKC作用可能機制：第一，PKC與視網(wǎng)膜血流動力學(xué)異常有關(guān)。目前認(rèn)為PKC激活介導(dǎo)的視網(wǎng)膜血流減慢和血管收縮的機制之一,是增強內(nèi)皮素-1的表達[7]。其次，PKC與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(ECM)的變化有關(guān)，PKC通過增加膠原Ⅳ以及纖維連接蛋白的表達，導(dǎo)致血管基底膜增厚。再者，PKC通過活化多種細(xì)胞因子的表達如VEGF、PEDF等，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進新生血管形成；PKC參與轉(zhuǎn)化生長因子B的激活，使細(xì)胞外基質(zhì)沉淀增加。DR時多種異常新生血管及細(xì)胞狀態(tài)均與PKC亞基關(guān)系密切，如PKC通過信號傳導(dǎo)下調(diào)下游信號，觸發(fā)周細(xì)胞凋亡[8]。另外，PKC還通過抑制Na+-K+-ATP酶活性，激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)、胞漿型磷脂酶A2(PLA2)參與DR的進展[9]。

上述DR發(fā)病機制中各通路均受到一個共同上游事件的激活，即氧化應(yīng)激[10]?；钚匝?ROS)的產(chǎn)生是氧化應(yīng)激最直接的后果，大量ROS成分積聚于視網(wǎng)膜，對組織造成慢性損傷。正常情況下，體內(nèi)存在的抗氧化物質(zhì)主要有超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)及非酶類系統(tǒng)(維生素C/E，巰基化合物)等。病理狀態(tài)下，由于ROS生成與清除不平衡，抗氧化與促氧化失衡，導(dǎo)致ROS活動過度，進一步激活下游信號通路，破壞細(xì)胞內(nèi)生物大分子，攻擊視網(wǎng)膜膜蛋白及細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)。DR的發(fā)生過程是氧化應(yīng)激與其它各損傷因素相互促進發(fā)展的過程。

DR致病因素繁多，目前還有細(xì)胞因子假說、炎癥假說等，雖然對于各種假說已有廣泛認(rèn)識，但是其確切致病機制尚有待于進一步深入研究。

DR的危險因素有哪些？

血糖、血壓、血脂是視網(wǎng)膜病變發(fā)生的3個重要危險因素。

高血糖是糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素，糖尿病發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)是高血糖癥及其引起組織缺氧發(fā)生的一系列改變。糖尿病患者的血糖水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)濃度的水平與DR的發(fā)生有直接關(guān)系。有研究表明，空腹血糖≥11.1mmol/L較其≤7.0mmol/L的DR危險度增加了374倍［11］。

高血壓病是另一重要的DR危險因素，糖尿病及高血壓病均可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，引起微循環(huán)障礙，兩者合并時視網(wǎng)膜受到雙重?fù)p害，高血壓對糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展起促進作用，有研究表明，糖尿病合并高血壓的DR發(fā)生率較單純糖尿病顯著增高[12]。

DR患者血清中三酰甘油、總膽固醇、脂蛋白（α）及低密度脂蛋白均較單純糖尿病增高，而高密度脂蛋白較單純糖尿病降低，預(yù)示著上述因素的變化與DR發(fā)生有關(guān)，是其危險因素[13]。

尿微量白蛋白也是DR 發(fā)生的危險因素。Mattix等［14］報道尿白蛋白與尿肌酐比的異常與DR的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)，DR的嚴(yán)重程度可隨尿微量白蛋白的增高而加重，尿白蛋白及尿肌酐比異常被認(rèn)為是微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常的表現(xiàn)，并且會加速微血管的病變。

大量流行病學(xué)資料表明長病程為DR的危險因素之一，國內(nèi)的研究顯示病程≤4年，DR患病率為22.78%；4～10年，患病率為42.47%；10年以上，患病率為65.28%[15]。隨著病程延長，DR患病率逐漸增高。

除此之外，遺傳因素[16]，不良的生活方式，如吸煙[17]、飲酒[18]與DR的發(fā)生發(fā)展亦有關(guān)。

預(yù)防視網(wǎng)膜病變要做哪些事？

規(guī)律的眼科檢查

規(guī)律的眼底檢查可以減緩DR的發(fā)生。1型糖尿病病人確診后最初3～5年內(nèi)由眼科醫(yī)師做一個詳細(xì)而廣泛的眼科檢查，特別是對于青少年病人更為重要。而2型糖尿病病人則應(yīng)該一旦確診為糖尿病就由眼科醫(yī)師進行系統(tǒng)的眼科檢查。1型和2型糖尿病病人如已經(jīng)診斷存在DR者則應(yīng)該每年進行1次眼底檢查，而一旦視網(wǎng)膜病變處于進展期則應(yīng)該增加檢查的頻率。

控制危險因素

治療DR的根本是治療糖尿病，控制血糖在正常范圍。良好的血糖控制，可以幫助阻止視網(wǎng)膜病變發(fā)生，減緩增生期病變發(fā)生進程，特別應(yīng)注意在糖尿病早期進行良好的血糖控制，對于DR的長久預(yù)后非常重要。HbA1c水平與DR的發(fā)生率密切相關(guān)，HbA1c每降低1%，DR的風(fēng)險就會降低30%。在有糖尿病黃斑水腫的患者中應(yīng)避免使用吡格列酮，有證據(jù)提示吡格列酮的使用可能增加糖尿病黃斑水腫發(fā)生率高達2.6倍[19]。

高血壓的危險性在于高血壓可導(dǎo)致大血管的病變，對微血管病變?nèi)缫暰W(wǎng)膜病變及腎臟病變，也可以起到加速作用，還可加重黃斑水腫，增加分支或中央靜脈阻塞的幾率。血壓控制可以緩解視網(wǎng)膜病變的進展[20]，建議患者在家自行監(jiān)測血壓水平。推薦血壓控制水平在各個指南中有所不同，UKPDS研究中強化降壓的目標(biāo)是小于150/85mmHg，澳大利亞、英國、加拿大指南推薦血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg以下。腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑在DR中的應(yīng)用是有意義的。1型糖尿病應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療可以顯著的降低50%的DR進展。DIRECT 3個臨床試驗的整體結(jié)果顯示血管緊張素受體抑制劑對于DR的減少作用是顯著的[21]。

降低血脂水平可以降低DR的發(fā)生發(fā)展，建議在內(nèi)科醫(yī)師管理下控制血脂。此外，早期進行炎癥干預(yù)治療、補充鎂離子、糾正葉酸和維生素B12缺乏也可以有效地預(yù)防DR的發(fā)生［22］。

對于DR，預(yù)防遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于治療，針對病人的高血糖、貧血、高血壓、高脂血癥、吸煙等因素，需要進行嚴(yán)格的管理。加強糖尿病的一級、二級預(yù)防，可以防止糖尿病視網(wǎng)膜并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

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