張雪蓮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科

對ADA/EASD以患者為中心高血糖管理路徑2015更新的解讀

張雪蓮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科

A better Comprehension of “Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach—Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes”

張雪蓮 北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，博士，臨床講師；主要從事內(nèi)分泌科疾病的治療，包括糖尿病、甲狀腺疾病等；曾赴香港中文大學(xué)生理系進(jìn)修學(xué)習(xí)，多次在全國學(xué)術(shù)年會(huì)進(jìn)行大會(huì)發(fā)言，參與完成國際多中心大型臨床研究；主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目及首都臨床特色應(yīng)用研究，參與完成多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目；在國內(nèi)核心期刊及國外期刊已發(fā)表文章10余篇，并參與校譯外文書籍。

近年隨著降糖藥物種類增多，臨床醫(yī)生在選擇與應(yīng)用降糖藥物方面存在不少問題。為此，美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）再次組織召集專家進(jìn)行討論，對2012版降糖策略推薦意見[1，2]進(jìn)行了更新。此次更新2015年2型糖尿病管理指南發(fā)表在Diabetes Care雜志上，繼續(xù)強(qiáng)調(diào)對2型糖尿病患者高血糖進(jìn)行個(gè)體化治療。

血糖控制目標(biāo)

控制血糖是2型糖尿病管理的重點(diǎn)，但血糖控制當(dāng)與其他降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的方案同時(shí)進(jìn)行，包括戒煙等健康生活方式、控制血壓、管理血脂及個(gè)體化治療，如抗血小板治療等。很多研究證實(shí)降低血糖達(dá)標(biāo)值可以減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展[3，4]，在大血管并發(fā)癥方面尚無定論，大血管方面獲益往往在多年后才能顯現(xiàn)[5]。

一系列反映2型糖尿病心血管并發(fā)癥的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，強(qiáng)化治療并不是對每位患者都有益處，在老年人群中強(qiáng)化降糖會(huì)帶來其他風(fēng)險(xiǎn)[6]。故本聲明強(qiáng)調(diào)血糖控制目標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者的自然病程、病情、伴發(fā)疾病、年齡和預(yù)期壽命、患者的實(shí)際需要、個(gè)人意愿及耐受性等因素制訂，綜合考量降糖的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，而不是“一刀切”。

為減少糖尿病血管并發(fā)癥，大多數(shù)非妊娠成人2型糖尿病患者合理的糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)為＜7%，但應(yīng)視患者情形進(jìn)行個(gè)體化處理。出現(xiàn)以下情況當(dāng)嚴(yán)格控糖目標(biāo)，如低血糖及其他藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較低、病程短、預(yù)期壽命長、無嚴(yán)重共患疾病、無血管并發(fā)癥、治療態(tài)度積極及醫(yī)療資源充分等。反之，建議采取較寬松的控糖目標(biāo)。

以患者為中心的治療是對患者偏好、需求和價(jià)值的尊重和回應(yīng)，應(yīng)成為所有慢性病治療的總原則，這一原則在2型糖尿病治療過程中尤其需要注意，最終目的是考慮患者的真實(shí)生活環(huán)境，在經(jīng)濟(jì)能力（個(gè)人和公共）可承受的范圍內(nèi)，根據(jù)自身的生活方式和治療藥物的種類做出最后的治療決策。

選擇適宜的降糖藥物

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑

在藥物選擇部分，本立場聲明中與2012版的最大區(qū)別就是引入SGLT2抑制劑[7]。SGLT2抑制劑可使HbA1c降低0.5%～1.0%[8]，與多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)口服降糖藥相比，SGLT2抑制劑也有相似降糖作用[9-12]，特別是SGLT2降糖作用并不依賴胰島素，所以，此類藥物可應(yīng)用于2型糖尿病各階段，甚至當(dāng)胰島素分泌功能已嚴(yán)重衰退時(shí)。

此外，SGLT2抑制劑還有減重（～2kg，且6～12個(gè)月保持穩(wěn)定）、降壓（同時(shí)降低收縮壓和舒張壓，為2～4/1～2mmHg）的優(yōu)點(diǎn)[7，8，13]，在降低血尿酸水平和尿蛋白排泄率方面也表現(xiàn)出積極作用[14]。SGLT2抑制劑可能增加尿路及生殖道感染率[15,16]，并且在一些臨床試驗(yàn)中觀察到其使血肌酐升高（可逆性）[17]、尿鈣排泄量增加[18]、低密度脂蛋白輕度升高（～5%，意義尚不明確），故在老年、使用利尿劑、血容量不足的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。由于SGLT2抑制劑的療效與腎功能狀態(tài)關(guān)系密切，目前認(rèn)為對于腎小球?yàn)V過率＜45～60ml/（min·1.73m2）的患者，該藥的療效降低。未來研究還需關(guān)注其療效隨時(shí)間的變化和對血管并發(fā)癥的改善作用及其心血管安全性[19]。

噻唑烷二酮類（TZDs）藥物

此前研究一直認(rèn)為TZDs，尤其是吡格列酮與發(fā)生膀胱癌有關(guān)[20-22]，值得高興的是，近年來許多新證據(jù)減輕了此種顧慮。但TZDs易使體重增加和周圍性水腫，并伴有增加心衰發(fā)生率及骨折風(fēng)險(xiǎn)[23,24]。吡格列酮目前已成為可仿制藥物，成本和費(fèi)用大大降低。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑

腸促胰島素類藥物是目前的研究熱點(diǎn)。主要包括兩類藥物—注射用GLP-l受體激動(dòng)劑和口服用DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動(dòng)劑可模擬內(nèi)源性GLP-1的作用，以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成；DPP-4抑制劑可增加血液循環(huán)中活性GLP-l和GIP的濃度，主要作用于胰島素和胰高血糖素的分泌。

對于DPP-4抑制劑的心血管安全性目前尚無定論，一項(xiàng)大型研究表明DPP-4抑制劑沙格列汀在長期看來對心血管事件并無額外的風(fēng)險(xiǎn)或收益，沙格列汀治療組患者因心衰而住院的比例更高（3.5%∶2.8%，P＝0.007）[25,26]。多項(xiàng)其他研究正在進(jìn)行中，在研究結(jié)果出爐前，在心衰患者中當(dāng)謹(jǐn)慎使用DPP-4抑制劑。

本聲明首次明確了這兩種藥物的胰腺安全性（包括胰腺炎和胰腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)）。目前處方提醒有胰腺炎病史者應(yīng)慎用，但最近更多的大型臨床試驗(yàn)表明用藥后胰腺疾病的發(fā)生率并無顯著變化[27]。

給藥策略

初始藥物治療

單藥治療中，二甲雙胍仍是首選理想藥物。目前指南遵循的切點(diǎn)是：男性血清肌酐≥133μmol/ L（≥1.5mg/d1）、女性血清肌酐≥124μmol/L（≥1.4mg/d1）禁用二甲雙胍[28]。越來越多的研究表明目前美國的腎臟安全線臨界值過于嚴(yán)格，有專家呼吁放寬這一限制，允許輕中度且病情穩(wěn)定的慢性腎病患者采用二甲雙胍治療[29-31]。有標(biāo)準(zhǔn)提出禁用二甲雙胍的切點(diǎn)應(yīng)為估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2），在eGFR＜45～60ml/（min·1.73m2）時(shí)使用二甲雙胍應(yīng)減量，并加強(qiáng)隨訪[29,32,33]。

若患者不能使用二甲雙胍，則應(yīng)考慮一種二線藥物，但患者腎功能不全時(shí)選擇受限，此時(shí)考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)，磺脲類藥物（特別是格列本脲）常不被使用，DPP-4抑制劑在相應(yīng)的劑量調(diào)整后可能是一種較好的選擇[34]。

兩藥或三藥聯(lián)合治療

如果單藥治療3個(gè)月后HbA1c仍未達(dá)標(biāo)，則需加用另外一種口服藥物、GLP-l受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素（圖1）。

SGLT2抑制劑雖被批準(zhǔn)可作單藥治療，但仍主要與二甲雙胍或其他降糖藥聯(lián)合使用。研究表明SGLT2抑制劑可作為二線或三線藥物的合理選擇[35-37]。

與序貫治療相比，二甲雙胍與另一種降糖藥聯(lián)合可使患者更快地達(dá)到HbA1c目標(biāo)。因此，對于基線HbA1c水平遠(yuǎn)高于控制目標(biāo)的患者可考慮使用兩藥聯(lián)合作為初始治療，可將HbA1c≥9%作為兩藥聯(lián)合治療的閾值。

聯(lián)合注射治療

（1）大多數(shù)患者不愿接受注射治療，但對于病程長、胰島功能差、聯(lián)合3種口服降糖藥物治療仍然無法使HbA1c達(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)考慮啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素治療，并常與二甲雙胍聯(lián)合使用。

（2）在基礎(chǔ)胰島素之外，2012年的聲明推薦每日給予1～3次速效胰島素類似物，或者在某些患者中可以考慮使用預(yù)混胰島素[38]。

（3）近幾年研究表明GLP-1受體激動(dòng)劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用的療效較餐時(shí)胰島素聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素的療效相當(dāng)甚至略優(yōu)，同時(shí)還伴有體重減輕及低血糖發(fā)生率減少等獲益情況[39-41]。故在上述情況下，基礎(chǔ)胰島素+GLP-1受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素是應(yīng)對這種狀況的合理治療選擇，且前者風(fēng)險(xiǎn)更小，并在肥胖和無法操作復(fù)雜胰島素注射的患者中顯得更為優(yōu)越[42-44]。

對GLP-1受體激動(dòng)劑反應(yīng)不佳的患者，需采用“基礎(chǔ)—餐前”胰島素方案，即在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上于三餐前追加短效或速效胰島素[45]。與2012版聲明相比，本聲明明確了各個(gè)胰島素方案的推薦劑量，并在包括餐前短效或速效胰島素和預(yù)混胰島素在內(nèi)的各個(gè)胰島素治療策略方面均有所更新（圖2）。

（4）聲明同時(shí)推薦了兩種途徑以減少胰島素用量，提高血糖管理水平。①對于這一階段的某些患者，加用SGLT2抑制劑或可進(jìn)一步改善血糖控制、減少胰島素劑量[46]，尤其對肥胖、胰島素高度抵抗而需要大劑量胰島素的患者。②聯(lián)用TZDs類藥物，同樣可以減少胰島素用量并降低HbAlc水平[47,48]，但其有體重增加、水腫和心力衰竭的不良反應(yīng)，所以應(yīng)用時(shí)應(yīng)減量并注意監(jiān)測。另外，對于胰島素使用劑量很高的患者也可以選擇濃縮胰島素（常規(guī)劑量U-500），可以減少注射量，但需慎用，并向患者和藥劑師仔細(xì)講明給藥劑量[49]。

對于所有的治療策略而言，治療耐受性和藥物不良反應(yīng)均應(yīng)成為醫(yī)師考慮的因素。醫(yī)療費(fèi)用也是影響治療策略的關(guān)鍵因素，不良反應(yīng)和必要的監(jiān)測所產(chǎn)生的費(fèi)用也應(yīng)考慮在內(nèi)。復(fù)雜的降糖方案仍然無法使血糖很好地達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整控制目標(biāo)或采取其他手段，如肥胖患者采取代謝性手術(shù)等。營養(yǎng)咨詢和自我管理教育是貫穿于糖尿病病程各階段的重要內(nèi)容，通過有效的咨詢和教育確?；颊攉@取相應(yīng)的降糖方案以及安全監(jiān)測信息，從而控制血糖水平。同時(shí)臨床醫(yī)師應(yīng)警惕成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA），患者多通過檢測GAD65抗體而確診[50]，臨床表現(xiàn)并不典型，其代謝改變類似1型糖尿病，疾病進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于2型糖尿病[51]。雖然短期內(nèi)口服降糖藥物可以控制血糖水平，但最終將發(fā)展至胰島素治療，最好采用“基礎(chǔ)—餐前”方案或胰島素泵治療。

藥物的選擇應(yīng)基于患者偏好以及不同的患者、病情和藥物特點(diǎn)，旨在有效降低血糖的同時(shí)最大限度地減少不良反應(yīng)尤其是低血糖的發(fā)生。

其他方面的考慮

與2012版聲明相同，本聲明繼續(xù)強(qiáng)調(diào)對2型糖尿病患者采取任何治療措施都要同時(shí)考慮影響疾病的其他控制因素，其中年齡是尤為重要的因素，此外還有常見的并發(fā)癥，如冠心病、心力衰竭、肝/腎功能異常、老年癡呆和高/低血糖風(fēng)險(xiǎn)（以及由此引發(fā)的更嚴(yán)重不良反應(yīng)）等，體重、性別、種族、遺傳學(xué)差異等也都應(yīng)納入決策的考慮范疇。另外，本聲明提到一些熱點(diǎn)問題也值得關(guān)注，如上文所述DPP-4抑制劑與心力衰竭的關(guān)系、SGLT2抑制劑與腎功能的關(guān)系等。本聲明再次重申費(fèi)用是醫(yī)療決策中需要考慮的非常重要的因素，新藥往往帶來高昂的醫(yī)療費(fèi)用，臨床醫(yī)師可能需要采用更為廉價(jià)的仿制藥來適應(yīng)患者的經(jīng)濟(jì)能力和個(gè)人意愿。

未來的研究方向

本聲明最后提及目前正在進(jìn)行的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)將在未來1～3年內(nèi)提供更多關(guān)于降糖治療對心血管疾病影響的數(shù)據(jù)，這些都將協(xié)助醫(yī)師進(jìn)一步優(yōu)化臨床決策。另外一項(xiàng)美國大型臨床對照試驗(yàn)將于2020年后提供有關(guān)二甲雙胍單藥治療后多種藥物療效的長期比較數(shù)據(jù)[52]，所以本聲明在未來幾年仍需進(jìn)一步更新。

圖1 ：2型糖尿病抗高血糖治療建議

2型糖尿病抗高血糖治療建議∶

（1）對于大多數(shù)患者，抗高血糖治療從改變生活方式開始。

（2）診斷時(shí)或診斷之后不久即開始使用二甲雙胍單藥治療（有明確的禁忌證除外）。如果患者不耐受二甲雙胍，或有禁忌證，可考慮選擇“兩藥治療”中所示的相應(yīng)藥物進(jìn)行初始治療。

（3）如果治療3個(gè)月左右HbA1c未達(dá)標(biāo)，則考慮在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)用以下6種降糖藥物之一∶磺酰脲類、噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑或基礎(chǔ)胰島素（圖中按藥物的應(yīng)用歷史和給藥途徑排序，不代表任何先后次序）。

對于用餐時(shí)間不規(guī)律或使用磺脲類時(shí)出現(xiàn)餐后低血糖的患者，可用速效促泌劑替換磺脲類藥物。

其他未列藥物（α-葡萄糖苷酶抑制劑、考來維侖、溴隱亭、普蘭林肽）可在某些特定情況下嘗試使用，但因其療效有限、給藥頻繁和/或存在不良反應(yīng)，一般不作為優(yōu)先選擇。

隨著患者的血糖逐漸控制，治療方案將可以簡化∶

（1）在HbAlc＞9%的患者中使用兩藥聯(lián)合作為起始治療方案可使血糖更快達(dá)標(biāo)。

（2）啟動(dòng)胰島素作為初始治療的切點(diǎn)是血糖水平＞16.7～19.4mmol/L或HbAlc＞10%～12%，如果高血糖毒性作用緩解，治療方案可以相應(yīng)簡化。

? ∶這一階段考慮初始胰島素治療的切點(diǎn)為HbA1c＞9%；?∶這一階段啟動(dòng)初始胰島素治療的切點(diǎn)是血糖水平＞16.7～19.4mmol/L或HbAlc＞10%～12%，尤其對于出現(xiàn)高血糖癥狀和代謝異常狀態(tài)（體重下降、任何程度的酮癥）的患者，基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素的起始方案是更佳的選擇?；A(chǔ)胰島素通常為NPH、甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素等。

圖2 ：2型糖尿病胰島素治療的起始與調(diào)節(jié)

2型糖尿病胰島素治療的起始與調(diào)節(jié)∶

（1）單用基礎(chǔ)胰島素是最方便的起始方案，根據(jù)高血糖的程度從10U或0.1～0.2U/kg開始。

（2）基礎(chǔ)胰島素通常與包括二甲雙胍在內(nèi)的1～2種非胰島素類藥物聯(lián)合使用。

（3）接受基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，如果空腹血糖達(dá)到理想范圍但HbA1c仍未達(dá)標(biāo)，可考慮進(jìn)一步聯(lián)用注射劑型以應(yīng)對餐后血糖的升高?？蛇x方案包括加用一種GLP-1受體激動(dòng)劑或一種餐時(shí)胰島素（1～3針?biāo)傩б葝u素類似物，如賴脯胰島素、天冬胰島素或賴谷胰島素）。

此外，還可以考慮從基礎(chǔ)胰島素過渡至每天兩次預(yù)混胰島素類似物（70/30天冬胰島素混合注射液，75/25或50/50賴脯胰島素混合注射液）。

一些方案比對∶

（1）與速效胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物相比，常規(guī)人胰島素和人NPH-常規(guī)胰島素預(yù)混劑型（70/30）費(fèi)用較低，但藥效學(xué)特征決定了其應(yīng)對餐后高血糖的能力有限。

（2）除了基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素注射以外，還可選擇一種不常用、費(fèi)用更高的方案——連續(xù)皮下胰島素注射（胰島素泵）。

（3）除了基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素注射方案外，還有一種方案是∶計(jì)算目前每日使用的胰島素總劑量，然后將該劑量的一半作為基礎(chǔ)胰島素，另一半作為餐時(shí)胰島素并在三餐之間平均分配。

注意事項(xiàng)∶

（1）使用胰島素治療時(shí)，劑量滴定很重要，應(yīng)根據(jù)血糖水平和各種劑型的藥效學(xué)特征對餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素進(jìn)行劑量調(diào)整。

（2）對于難治性患者，尤其是胰島素需求量越來越大的患者，使用二甲雙胍和一種噻唑烷二酮類藥物（通常為吡格列酮）或SGLT2抑制劑有

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（3）對接受胰島素治療的患者中，進(jìn)行全面的健康教育至關(guān)重要，包括血糖自我監(jiān)測、飲食、鍛煉以及避免低血糖并對出現(xiàn)的低血糖做出合理應(yīng)對。

*∶常規(guī)重組人胰島素和常規(guī)中效預(yù)混人胰島素（70/30劑型）是短/速效胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物的低成本替代品，但往往難以控制餐后血糖波動(dòng)；?∶胰島素泵可以很好地代替“基礎(chǔ)—餐時(shí)”模式的多次注射胰島素，但由于其費(fèi)用較高尚未普遍使用；?∶除圖中所述“基礎(chǔ)—餐時(shí)”模式的起始治療劑量，另一方法是將當(dāng)前使用的胰島素劑量的一半用作基礎(chǔ)胰島素劑量，另一半用作餐時(shí)胰島素劑量，并平均分布于三餐中。Dispos, 2014, 35:391-404.

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.04.003