張蓓 周東 何蘭英 李懷蘇

(1.成都市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610017; 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 成都 610041)

急性腦梗死患者同型半胱氨酸水平和CISS分型的關(guān)系*

張蓓1周東2何蘭英1李懷蘇1

(1.成都市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610017; 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 成都 610041)

目的 觀察不同病因類型腦梗死患者急性期血漿同型半胱氨酸水平，探討其與CISS分型的關(guān)系。方法 測(cè)定在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的發(fā)病72小時(shí)內(nèi)的308例腦梗死患者及300例健康對(duì)照者血漿同型半胱氨酸水平，按CISS分型將腦梗死患者分為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(LAA)組、心源性腦梗死(CE)組、穿支動(dòng)脈閉塞性腦梗死(PAO)組、其他病因明確性腦梗死(OC)組和不明病因性腦梗死(UND)組，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 腦梗死患者血漿同型半胱氨酸水平高于對(duì)照組(P<0.05)；LAA及PAO組同型半胱氨酸水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，其余各組同型半胱氨酸水平與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 同型半胱氨酸水平增高可能是LAA、PAO亞型腦梗死的危險(xiǎn)因素，且同型半胱氨酸水平對(duì)CISS分型的提示具有一定的臨床意義。

腦梗死； 同型半胱氨酸； CISS分型

【Absctract】 Objective To explore the correlation of plasma homocysteine and Chinese ischemic stroke subclassification in patients with acute cerebral infarction. Methods 308 patients with acute cerebral infarction and 300 healthy controls were included in this study, all stroke patients were divided into large artery atherosclerosis(LAA), Cardiogenic stroke, perforating branch arterial occlusion, other clarity diseases, Undetermined etiology according to the CISS criteria. Results The level of plasma homocysteine of patients in stroke group was significantly higher than that of control group(P<0.05), and the level of plasma homocysteine of the LAA and PAO groups higher than other stroke group(P<0.05), there were not significant diference between the other stroke group(P>0.05). Conclusion These findings showed plasma homocysteine are risk predictors in ischemic cerebral stroke, and especially its involvement in the stroke of LAA、PAO.the level of plasma homocysteine have clinical significance for CISS criteria.

同型半胱氨酸(Hcy)是氨基酸半胱氨酸的異種，在旁鏈部份硫醇基(-SH)前包含一個(gè)額外的亞甲基(-CH2-)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，同型半胱氨酸的高水平是心血管疾病及中風(fēng)的危險(xiǎn)因素，是這種疾病的標(biāo)記。現(xiàn)時(shí)正研究是否同型半胱氨酸的高水平本身就是一個(gè)問題或是現(xiàn)存問題的指標(biāo)。高同型半胱氨酸血癥為腦梗死發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[1,2]。但腦梗死的病因復(fù)雜。病因和發(fā)病機(jī)制與腦梗死的治療密切相關(guān)，目前對(duì)其分型尚無(wú)統(tǒng)一意見。CISS分型是目前最新的中國(guó)腦血管病分型，是較為科學(xué)的腦血管病病因?qū)W分型方法。本研究旨在分析CISS分型中不同分型的腦梗死組之間及其與對(duì)照組之間血漿同型半胱氨酸水平是否存在差異？分析血漿同型半胱氨酸與不同病因亞型腦梗死之間的關(guān)系，探討高同型半胱氨酸血癥是否為不同CISS分型腦梗死的共同危險(xiǎn)因素？高同型半胱氨酸血癥對(duì)不同CISS分型病因類型腦梗死發(fā)病率是否存在差異?從而進(jìn)一步探討同型半胱氨酸與缺血性卒中發(fā)生機(jī)制間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月～2012年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的發(fā)病72小時(shí)內(nèi)的腦梗死患者308例，其中男158例，女150例，平均年齡(68.7±12.0)歲。對(duì)照組為同期來(lái)院體檢的300例非腦血管病患者，男160例，女140例，平均年齡(63.5±10.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有腦梗死病例均符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且經(jīng)CT或MRI(DWI)證實(shí)。排除急性心肌梗死及其它血管栓塞性疾病者，近期應(yīng)用葉酸、抗癲癇藥物史者，明顯肝腎功能不全者及惡性腫瘤患者。

1.2 研究方法 由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師嚴(yán)格篩查入組病例，每例患者均行頸動(dòng)脈彩超、經(jīng)顱血管彩色多普勒、顱腦CT/MRI(含DWI序列)及顱腦MRA檢查。由2名專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師依據(jù)病史、體征及輔助檢查結(jié)果將病例組按CISS分型分為：大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(LAA)組、心源性腦梗死(CE)組、穿支動(dòng)脈閉塞性腦梗死(PAO)、其他病因明確性腦梗死(OC)組和不明病因性腦梗死(UND)組。

1.3 生化指標(biāo)測(cè)定 患者于入院24小時(shí)內(nèi)早晨空腹抽取肘靜脈血2ml，肝素抗凝 ，冰浴1小時(shí)，分離血漿，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎脽晒馄衩庖叻治?FPIA)法檢測(cè)血漿Hcy水平。

2 結(jié)果

2.1 308例入組腦梗死患者CISS分型情況 LAA組123例(39.9%)，CE組68例(22.1%)，PAO組58例(18.8%)，OC組11例(3.6%)，UND組48例(15.6%)。

2.2 腦梗塞組與對(duì)照組間Hcy水平比較 腦梗塞組血漿Hcy水平為(20.2±9.2) μmol/L,對(duì)照組為(14.5±4.8)μmol/L，腦梗死組患者血漿Hcy水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。

2.3 CISS各亞型Hcy水平情況 LAA型Hcy水平最高，LAA型和PAO兩組與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；CE、OC、UND組的Hcy水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

3 討論

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與心血管危險(xiǎn)因素及心血管疾病相關(guān)。高Hcy與反映動(dòng)脈粥樣硬化臨床前期病變的動(dòng)脈中膜厚度(IMT)增厚相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，腦梗死患者血漿Hcy水平較健康對(duì)照組顯著增高。在Framingham的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，非空腹Hcy水平在平均年齡為70歲的老年人中是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，調(diào)整了年齡、性別、收縮壓、糖尿病、吸煙、房顫和冠心病史后，Hcy水平在上四分位數(shù)與下四分位數(shù)者腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)度為1.82(95%CI為1.14～2.91)。因此，高同型半胱氨酸血癥為腦梗死發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一。

Table 1 HCY levels in different subtype of CISS classification and comparison with control group

CISS各亞型HCY水平(μmol/L)PLAA組22.1±10.7<0.001CE組16.1±7.8>0.05PAO組20.2±5.8<0.001OC組14.23±3.8>0.05UND組15.11±5.5>0.05對(duì)照組14.5±4.8

高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致卒中可能的發(fā)病機(jī)制為[4,5,10,11]：①氧自由基會(huì)因?yàn)檠獫{中Hcy水平升高而快速生成，其含量增加會(huì)導(dǎo)致血管的內(nèi)皮細(xì)胞損壞；Hcy可抑制內(nèi)皮素的產(chǎn)生，從而減弱其對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，成為動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因素。②Hcy的巰基易發(fā)生氧化生成活性氧，使NO合成增加，導(dǎo)致血管舒縮功能失調(diào)，成為卒中發(fā)生的始動(dòng)因素。③其氧化生成的氧自由基及過氧化物加速LDL-TC氧化，高Hcy血癥與顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化狹窄，易損斑塊破裂是卒中的重要因素。④Hcy增高能增加血小板的粘附性，并使TXA2合成增加，促進(jìn)凝血和抑制抗凝，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。血小板黏附因子以及凝血因子的活性會(huì)因同型半胱氨酸水平升高而被激活，也是卒中的危險(xiǎn)因素之一。將腦梗死患者進(jìn)行CISS分型并與對(duì)照組比較，顯示大動(dòng)脈硬化組及穿支動(dòng)脈病變組血漿Hcy水平明顯高于對(duì)照組，而CE、UND、OC組Hcy水平較對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示高同型半胱氨酸血癥可能為L(zhǎng)AA、SAO型腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素。Sen等研究認(rèn)為，主動(dòng)脈弓粥樣硬化與Hcy水平增高有關(guān)。研究顯示，血Hcy濃度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及頸動(dòng)脈粥樣硬化程度有關(guān)[6]。Tan研究證實(shí)，在高同型半胱氨酸環(huán)境下，動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞能夠快速增生，從而加速了低密度脂蛋白膽固醇的氧化，使得高密度脂蛋白膽固醇的保護(hù)性作用削弱，致使血管壁增厚，引發(fā)閉塞性血管??；同時(shí)高 Hcy水平影響血管細(xì)胞功能，損傷血管基質(zhì)，并誘發(fā)形成泡沫細(xì)胞，從而生成新的斑塊[7]。因此認(rèn)為Hcy水平升高可引發(fā)血管內(nèi)皮損傷、不穩(wěn)定斑塊和高凝狀態(tài)等而易發(fā)腦梗死 。以上研究提示，Hcy可能是通過促進(jìn)大血管的粥樣硬化而導(dǎo)致大動(dòng)脈硬化型腦梗死的發(fā)生。因此，CISS分型中大動(dòng)脈硬化組Hcy水平增高可能成為卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，值得臨床醫(yī)生關(guān)注和隨訪。穿支動(dòng)脈病變致腦梗死的病理特點(diǎn)包含了小血管動(dòng)脈粥樣硬化、小血管的透明脂質(zhì)變性及纖維蛋白樣壞死，導(dǎo)致穿支小動(dòng)脈閉塞，穿支動(dòng)脈粥樣硬化的因素與高血壓病、糖尿病等密切相關(guān)。有研究提示，高Hcy血癥與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)[8]。推測(cè)高同型半胱氨酸促進(jìn)高血壓的發(fā)生、發(fā)展，從而導(dǎo)致穿支動(dòng)脈閉塞型卒中的發(fā)生。單因素方差分析顯示，組間對(duì)照大動(dòng)脈粥樣硬化型較心源性栓塞型、不明原因型Hcy水平顯著增高；穿支動(dòng)脈閉塞型較不明原因型Hcy水平顯著增高，提示LAA及PAO組較UND組Hcy水平顯著增高。目前對(duì)其分型尚無(wú)統(tǒng)一意見。CISS分型是2011年提出，是目前最新的中國(guó)腦血管病分型，較以前的分型更為優(yōu)化，是較為科學(xué)的腦血管病病因?qū)W分型方法[9]。其突出的優(yōu)點(diǎn)在于把病因和發(fā)病機(jī)制與臨床治療結(jié)合在一起，不同病因和發(fā)病機(jī)制有更個(gè)體化的治療，把腦血管病的治療更加細(xì)化和優(yōu)化。目前關(guān)于CISS分型相關(guān)研究不多，本研究旨在觀察不同CISS分型腦梗死組之間及其與對(duì)照組之間血漿同型半胱氨酸水平是否存在差異？對(duì)臨床血漿Hcy水平升高但又缺乏相關(guān)影像學(xué)資料的不明病因患者，其CISS分型可更傾向于考慮LAA或PAO，以提高臨床治療的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，腦梗死患者總體Hcy水平較對(duì)照組增高，提示血漿Hcy水平升高是腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。進(jìn)一步分析顯示，CISS分型中LAA、PAO組Hcy水平較對(duì)照組明顯升高，說明高Hcy水平在CISS分型之各型腦梗死不同，LAA型及PAO型腦梗死與Hcy關(guān)系更為密切，推測(cè)高Hcy可能是通過血管內(nèi)皮損傷、不穩(wěn)定斑塊和高凝狀態(tài)等而成為誘發(fā)腦梗死的高危因素，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓導(dǎo)致腦梗死的發(fā)病，且高Hcy血癥對(duì)急性腦梗死的CISS分型具有一定的臨床指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。

[1]Bos MJ，VanGoor ML，Koudstand PJ，etal. Plasma homocysteineisa risk factor for recurrent vascular events in young patients with an ischemic stroke or TIA[J]．J Neurol，2005，252(3)：332-337.

[2]曾完卿,何俊. 急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸及相關(guān)硫醇物、葉酸、維生素B12水平變化及相關(guān)性研究[J]. 神經(jīng)損傷與功能重建, 2013,(1): 26-29.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科學(xué)會(huì). 各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J]．中華神經(jīng)科雜志，1996, 29(6):379-380.

[4]Accinni R，Campolo L，Bartesaghi S，etal.High-performance liquid chromatographic determination of total plasma homocysteine with or without intemal standards[J]．J Chromatogr A，1998，828：397-400.

[5]Lentz SR，Erger RA，Daya S，etal．Folate dependence of hyperhomo cysteinemia and vascular dysfunction in cystathionine betasynthese deficient mice[J]．Am J Physiol Heart Circ Physio1,2000,279(3):H970-975.

[6]Willinek WA，Ludwig M，Lennarz M，etal.High-normal serum homoeysteine concentrations are associated with an increased risk ofearly atherosclerotic carotid artery wall lesions in healthy subjects[J]．J Hypertens，2000，18(4)：425-430.

[7]Tan NC，Venketasubramanian N，Saw SM，etal．yperhomocyst(e) inemia and risk of ischemic s～oke among young Asian adults[J]. stroke,2002, 33(8):1956-1962.

[8]胡大一，徐希平.有效控制“H型”高血壓：預(yù)防卒中的新思路 [J].中華內(nèi)科雜志，2008，47(12):976-977.

[9]Gao S, Wang YJ, Xu AD,etal. Chinese Ischemic Stroke Subclassfication[J]. Front Neurol,2011,15:2-6.

[10] Bern M, Saladino J, Sharp JS. Conversion of methionine into homocysteic acid in heavily oxidized proteomics samples [J]. Rapid Commun Mass Spectrom, 2010， 24(6):768-772.

[11] Jia HZ. Study on the DL-homocysteic acid interacting with metal ions [J]. Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi, 2007， 27(7):1291-1294.

The correlation of plasma homocysteine and Chinese ischemic stroke subclassification in patients with acute cerebral infarction

ZHANG Bei1, ZHOU Dong2,HE Lanying1,etal

(1.DepartmentofNeurology,TheSecondPeople'sHospitalofChengdu,Chengdu610017;2.DepartmentofNeurology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041)

Cerebral infarction； Homocysteic acid； CISS

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81171301)

周東，教授，《西部醫(yī)學(xué)》常務(wù)編委，E-mail:zhoudong66@yahoo.de

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.005

2015-01-27；

2015-03-19； 編輯： 母存培)