馬玉波, 周雯婷, 顧愛(ài)春

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科, 上海 200011)

甲狀腺自身抗體水平與Graves′病131I治療效果相關(guān)性分析

馬玉波, 周雯婷, 顧愛(ài)春

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科, 上海 200011)

摘要:目的回顧分析Graves′ disease(GD)甲亢131I治療前甲狀腺自身免疫抗體水平及與療效的相關(guān)性。方法依攝131I率公式并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)確定131I劑量，門診治療GD患者453例。首次治療未愈或復(fù)發(fā)者，相隔3個(gè)月以上同法重復(fù)治療，直至治愈。隨訪療效1年以上，并根據(jù)治療前TGAb、TPOAb、TRAb三種抗體水平是否正常各分為陰性和陽(yáng)性2組，比較抗體水平與療效差異及其相關(guān)性。結(jié)果: ① 三種抗體陽(yáng)性率各為53.8%(119/221)、84.4%(353/418)和93.6%(262/280)，后兩者明顯高于TGAb(χ2=68.56和104.84，均P<0.01); ②131I活度、首次治愈率、無(wú)效復(fù)發(fā)、早發(fā)和晚發(fā)甲減：三種抗體各自的陰陽(yáng)兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; ③三種抗體之間早發(fā)和晚發(fā)甲減總例數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; ④ 每種抗體水平與甲減率之間未見(jiàn)明顯相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論 GD患者TPOAb和TRAb陽(yáng)性率明顯高于TGAb; 三種抗體水平與首次治愈率和甲減發(fā)生率等療效無(wú)相關(guān)性，不必為此而刻意控制131I劑量。

關(guān)鍵詞:Grave′s病;131I; 自身抗體; 甲狀腺功能減退癥; 回顧分析

放射性核素131I治療是一項(xiàng)業(yè)內(nèi)公認(rèn)的有優(yōu)勢(shì)的根治Graves′ disease(GD)的經(jīng)典方法[1], 甚至是首選治療方法[2]，但愈后伴隨發(fā)生暫時(shí)性或永久性甲狀腺功能減退(簡(jiǎn)稱“早發(fā)甲減”和“晚發(fā)甲減”),難以預(yù)測(cè)和規(guī)避[3-6]。甲減產(chǎn)生機(jī)制可能與多種因素有關(guān)，其中甲狀腺自身抗體就是被關(guān)心和討論的重要因素之一[7-19], 并試圖尋找GD抗體的規(guī)律及與甲減等療效的相關(guān)性，從而指導(dǎo)臨床治療。作者回顧分析了453例131I治療GD患者的自身抗體水平及與甲減的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

門診131I治療GD患者453例，其中男125例，女性328例，平均年齡(41.7±13.3)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[6]，對(duì)可疑合并甲狀腺結(jié)節(jié)和高功能腺瘤性甲狀腺功能甲亢(簡(jiǎn)稱“甲亢”)者，通過(guò)超聲或甲狀腺核素掃描鑒別排除。

1.2　劑量確定

131I劑量按文獻(xiàn)[6]公式：131I活度=(每克甲狀腺所需活度×甲狀腺質(zhì)量)/24 h攝131I率。公式中“每克甲狀腺所需活度”設(shè)定為3.7 MBq(100 μ Ci)，然后再根據(jù)個(gè)體情況(如年齡、病程、病情和頑固程度、甲狀腺質(zhì)地、ATD應(yīng)用情況等)，以及醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)，適當(dāng)增減131I活度。甲狀腺質(zhì)量(容積×軟組織密度1 g/cm3)通過(guò)B超測(cè)定：甲狀腺容積[20]=(長(zhǎng)×寬×厚)×π/6(cm3)。

1.3　治療方法和療效判定

一次性口服給藥，首次治療未愈或復(fù)發(fā)者，相隔3個(gè)月以上同法重復(fù)治療，直至治愈。結(jié)束治療后隨訪療效1年以上。按標(biāo)準(zhǔn)[6]分為治愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效、復(fù)發(fā)、早發(fā)(1年內(nèi)發(fā)生)甲減、晚發(fā)(1年后發(fā)生)甲減(晚發(fā)甲減視為治愈)。

1.4　分組分析

根據(jù)患者治療前甲狀腺球蛋白抗體(TGAb, 正常<115 IU/mL)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb, 正常<9 IU/mL)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb, 正常<1.75 U/L)三種自身抗體水平是否正常，各自或兩三種抗體聯(lián)合分為陰性和陽(yáng)性2組，比較抗體水平和療效的差異。同時(shí)將抗體按水平高低排序，分別統(tǒng)計(jì)其甲減發(fā)生率，并對(duì)二者進(jìn)行直線回歸分析。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 10.0軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組相對(duì)數(shù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，兩組均數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，直線回歸計(jì)算回歸系數(shù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　抗體分組與療效

453例GD患者，治療前檢測(cè)到TGAb、TPOAb、TRAb三種抗體的例數(shù)分別有221(48.8%)、418(92.3%)、280例(61.8%), 見(jiàn)表1。其中TGAb水平陰性與陽(yáng)性例數(shù)相近，約各占一半，而另外兩種抗體陽(yáng)性率明顯高于TGAb(P<0.01); 每種抗體陰陽(yáng)兩組之間在131I劑量和各療效之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩項(xiàng)或三項(xiàng)抗體聯(lián)合陰性或陽(yáng)性時(shí)，除陰陽(yáng)兩組的甲狀腺質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，131I活度和各項(xiàng)療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.2　抗體水平與療效的相關(guān)性

TGAb、TPOAb、TRAb三種抗體水平，各自與早發(fā)和晚發(fā)甲減發(fā)生率之間的相關(guān)性，直線回歸后，三者相關(guān)系數(shù)分別為：早發(fā)甲減γTGAb=0.3926、γTPOAb=-0.2339、γTRAb=0.1681,晚發(fā)甲減γTGAb=0.3986、γTPOAb=0.3666、γTRAb=0.0638，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1　453例GD患者單項(xiàng)自身抗體和療效比較

表2　453例GD患者聯(lián)合自身抗體和療效比較

3討論

無(wú)論早發(fā)甲減還是晚發(fā)甲減，多數(shù)報(bào)道[7-19]認(rèn)為與甲狀腺自身抗體有關(guān)，只有少數(shù)報(bào)道[20-22]認(rèn)為兩者無(wú)關(guān)，本次分析結(jié)論支持后者。

TGAb、TPOAb、TRAb是GD患者最主要的三種自身免疫性抗體，并且多數(shù)患者抗體陽(yáng)性(本次統(tǒng)計(jì)三者陽(yáng)性率分別為53.8%、84.4%和93.6%), 其水平高低預(yù)示著甲狀腺自身免疫和炎癥破壞機(jī)制的強(qiáng)弱，因此客觀上或表面上，抗體陽(yáng)性率和抗體水平與甲減發(fā)生率之間容易形成關(guān)聯(lián)性。但這并不代表兩者有因果關(guān)系，實(shí)際上甲減的產(chǎn)生機(jī)制或影響因素可能相當(dāng)復(fù)雜[23-25]。

本次結(jié)果在幾個(gè)方面都沒(méi)有顯示抗體水平與甲減等療效的相關(guān)性: ① 各抗體組無(wú)論陰性還是陽(yáng)性，他們的131I劑量沒(méi)有明顯差別，首次治愈率、無(wú)效和復(fù)發(fā)率、早發(fā)和晚發(fā)甲減率(都在50%左右)也沒(méi)有明顯區(qū)別; ② 三種抗體之間甲減總例數(shù)無(wú)區(qū)別; ③ 兩種或三種抗體聯(lián)合陰性或陽(yáng)性，其療效的差異性也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至某些陰性組的甲狀腺質(zhì)量偏小也沒(méi)有增加或減少甲減發(fā)生率; ④ 每種抗體水平由低到高，其甲減發(fā)生率并沒(méi)有看到相應(yīng)增加的趨勢(shì)。

可見(jiàn)，甲狀腺自身抗體水平與131I治療后治愈率、甲減發(fā)生率并不成比例，因此，由于抗體水平高而提倡控制劑量以防范甲減的目的不一定能完美實(shí)現(xiàn)，臨床實(shí)踐已大量證明。作者的觀點(diǎn)是：131I治療GD的焦點(diǎn)不應(yīng)放在規(guī)避甲減，而應(yīng)是在綜合考慮成本效益比可接受的范圍內(nèi)盡量追求治愈成功率。因?yàn)殡m說(shuō)治愈不一定伴發(fā)甲減，但甲減特別是晚發(fā)甲減基本上總是伴隨治愈而出現(xiàn)的，治愈率高，甲減率就高[15]，未愈就不會(huì)甲減，因此甲減和治愈是同一事物的兩個(gè)方面，治愈是治療的直接結(jié)果，而甲減是治愈的表現(xiàn)之一或最終結(jié)局。

雖然TRAb可能在GD的發(fā)生、發(fā)展及持續(xù)過(guò)程中起決定性作用[26]，其中的甲狀腺刺激抗體(TSAb)被認(rèn)為是引起GD的主要原因，但131I治療后，由甲亢到痊愈或者再發(fā)展到甲減，根本的因素是131I治療對(duì)甲狀腺的殺傷破壞作用，消除或抑制了甲亢存在的組織學(xué)基礎(chǔ)和致甲亢因素(包括抗體和受體因素)，而抗體本身不是關(guān)鍵因素，最多是輔助因素。那些先治愈而后若干年才出現(xiàn)甲減的情況，可能是治愈后殘存的甲亢和甲減影響因素的功效[16]相互消長(zhǎng)過(guò)程進(jìn)展緩慢而已，其消長(zhǎng)快慢的極端情況是痊愈和甲減同時(shí)到來(lái)、痊愈后又復(fù)發(fā)、痊愈后終生都未發(fā)生甲減結(jié)果。

因此為減少甲減而關(guān)注抗體水平并有意縮小131I劑量，所換來(lái)的結(jié)果或付出的代價(jià)一定是治愈率的下降，對(duì)應(yīng)的是無(wú)效、復(fù)發(fā)或需要重復(fù)治療的比例會(huì)增加，這與131I治療的優(yōu)勢(shì)和目的相悖。并且縮小131I劑量可能暫時(shí)減少早發(fā)甲減，但最終治愈后晚發(fā)甲減仍不可避免。此外即使手術(shù)、藥物治療或未做任何治療的患者[27]，痊愈后都會(huì)有部分發(fā)展成為甲減。所以131I治療只是治愈手段之一，其甲減率甚至與131I劑量無(wú)關(guān)[28]，其作用只是治愈甲亢，而部分患者伴隨的結(jié)局是甲減被迫提前到來(lái)。

總之，雖然不同GD患者自身抗體水平不同，但不是影響131I治療效果和甲減結(jié)局的關(guān)鍵因素，不必為此刻意調(diào)整131I 劑量，應(yīng)重點(diǎn)提高治愈率。但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，甲減率可能有新的變化，需要繼續(xù)跟蹤隨訪。

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Analysis in correlation between levels of thyroid auto-antibodies and efficacy of131I therapy in Graves′ disease

MA Yubo, ZHOU Wenting, GU Aichun

(DepartmentofNuclearMedicine,TheNinthPeople′sHospitalAffiliatedtoMedical

SchoolofShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai, 200011)

ABSTRACT:ObjectiveTo analyze the correlation between levels of thyroid auto-antibodies and the efficacy of131I therapy in Graves′ disease. MethodsA total of 453 clinic GD patients were treated by131I, and doses were calculated by131I uptake formula and clinical experience. Patients not cured or relapsed were treated repeatedly by the same way after 3 months until cured. The patients were followed up more than one year, then they were divided into positive group and negative group according to the levels of TGAb, TPOAb and TRAb before treatment. Then the data was processed with statistical analysis. Results① The positive rates of these three antibodies were 53.8%, 84.4% and 93.6% respectively in 453 patients, there were significant differences between the latter two and TGAb(χ2=68.56, 104.84,P<0.01); ② There were no significant differences between positive group and negative group in131I doses, first time cure rate, invalid recurrence, early and later hypothyroidism(P>0.05); ③ There were no significant differences among these three antibodies in early and later hypothyroidism (P>0.05); ④ There was no significant correlation between the level of every antibody and hypothyroidism rate (P>0.05). ConclusionThe levels of TPOAb and TRAb are significantly higher than TGAb in GD patients, and there is no significant correlation between the levels of these three antibodies and the efficacy of131I therapy (like first time cure rate and hypothyroidism rate), so we should not sedulously control the doses of131I for levels of autoantibodies.

KEYWORDS:Graves′ disease;131I; autoantibody; hypothyroidism; retrospective analysis

收稿日期:2015-06-28

中圖分類號(hào):R 581.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)21-066-04DOI: 10.7619/jcmp.201521018