馮嬌　韓銀銀

(1江蘇建康職業(yè)學(xué)院　江蘇　南京　211800；

2南京奇鶴醫(yī)藥科技有限公司　江蘇　南京　210028)

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伏立康唑合成的起始原料質(zhì)量控制研究

馮嬌1韓銀銀2

(1江蘇建康職業(yè)學(xué)院江蘇南京211800；

2南京奇鶴醫(yī)藥科技有限公司江蘇南京210028)

【摘要】伏立康唑是是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其質(zhì)量一直備受關(guān)注，本文用液相色譜法對伏立康唑合成的起始原料(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽中的雜質(zhì)種類進(jìn)行定性研究分析。結(jié)果可知其原料雜質(zhì)為1-(2,4)-二氟苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮及4-乙基-5-氟-嘧啶，它們既是伏立康唑合成中間體，又是降解產(chǎn)物。為確保伏立康唑合成的質(zhì)量，初步制定了伏立康唑合成起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，總雜質(zhì)不得超過10.0%，1-(2,4)-二氟苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮不得過1.4%，4-乙基-5-氟-嘧啶不得過1.4%。

【關(guān)鍵詞】伏立康唑；合成；起始物料；質(zhì)量控制

伏立康唑是是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，臨床主要用于抑制和殺死隱球菌屬、曲霉菌屬及念珠菌屬，尤其是用于對氟康唑無效的念珠菌感染、對伊曲康唑和兩性霉素B無效的曲霉菌感染和對兩性霉素B耐藥的土霉菌感染等[1-2]。本法關(guān)鍵合成起始物料為(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽(Y1)，其質(zhì)量的高低直接決定了伏立康唑的質(zhì)量高低。本文對伏立康唑合成起始原料的質(zhì)量控制進(jìn)行研究分析，以期進(jìn)一步提高伏立康唑成品的質(zhì)量。

1.實(shí)驗(yàn)儀器

儀器：Waters高效液相色譜儀，含Waters510泵，Waters2996二極管陣列檢測器；

檢測波長：200nm～400nm

色譜柱：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，粒度5μm，規(guī)格250×4.6mm，不銹鋼柱

流動(dòng)相：甲醇：水=65：35

流速：1.0ml/min

進(jìn)樣量：20μl

2.實(shí)驗(yàn)方法

根據(jù)Y1廠家(北京博藍(lán)美科貿(mào)有限公司)所提供信息，Y1是由6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(Y2)與1-(2,4)-二氟苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(雜質(zhì)A)合成而制得。

分別按伏立康唑有關(guān)物質(zhì)測定方法，取伏立康唑粗品、Y1和Y2及雜質(zhì)A適量，加流動(dòng)相溶解并分別制成每1ml約含0.5mg的溶液；雜質(zhì)A和4-乙基-5-氟-嘧啶(雜質(zhì)B)及伏立康唑混合溶液；另取伏立康唑?qū)φ掌愤m量，用0.03mol/L甲酸銨緩沖液溶解并稀釋成每1ml中含有0.5mg的溶液，在100℃水浴中加熱1.5h后取出，冷卻至室溫，即得。

各取上述溶液各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

分別比較伏立康唑起始物料、中間體及伏立康唑的液相色譜圖中不同雜質(zhì)的保留時(shí)間，以確定起始物料中雜質(zhì)是否引入到最終產(chǎn)品中，結(jié)果見下表1。

表1　起始物料、中間體及伏立康唑的液相色譜圖中

由上表研究可知，在伏立康唑及起始物料Y1中存在共同雜質(zhì)為雜質(zhì)A。Y1中其他雜質(zhì)均未引入至伏立康唑成品中。在起始物料中，雜質(zhì)A含量為0.22%，在伏立康唑成品中雜質(zhì)A含量為0.03%，兩者相差約7倍。在伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定雜質(zhì)A含量不得過0.2%，由此起始物料Y1的含量可定為不低于90%，雜質(zhì)A不得過1.4%。

在合成Y1的起始物料Y2中除可定位為雜質(zhì)B外，未見其他雜質(zhì)引入成品中。

通過質(zhì)量研究分析，可知雜質(zhì)A及雜質(zhì)B既是合成中間體，又是降解產(chǎn)物，雖在此批原料(Y1)中未見雜質(zhì)B，但在氫化后粗品中存在，說明Y1仍需控制雜質(zhì)B的量。參考雜質(zhì)A經(jīng)精制后在成品中存在量，亦可規(guī)定雜質(zhì)B的量不得過1.4%。

4.合成原料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)

4.1 性狀

白色或類白色粉末。

4.2 有關(guān)物質(zhì)

參照高效液相色譜法(中國藥典2015年版二部附錄VD)測定。

色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇：水=65：35為流動(dòng)相，檢測波長254nm，理論板數(shù)不應(yīng)低于1500。

測定法：取本品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；另取雜質(zhì)A適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并制成每1ml中含50ug的溶液，作對照溶液(1)；取伏立康唑?qū)φ掌愤m量，用0.03mol/L甲酸銨緩沖液溶解并稀釋成每1ml中含有0.5mg的溶液，在100℃水浴中加熱1.5h后取出，冷卻至室溫，作對照溶液(2)；照上述色譜條件，取供試品溶液及對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，按峰面積歸一化法計(jì)算總雜質(zhì)峰面積之和占所有峰峰面積的和的百分比，不得超過10.0%；如有與雜質(zhì)A保留時(shí)間一致的峰，其峰面積占所有峰面積的和的百分比不得過1.4%。如有與對照溶液(3)中除雜質(zhì)A及伏立康唑峰之外的雜質(zhì)峰(雜質(zhì)B)保留時(shí)間一致的峰，其峰面積占所有峰面積的和的百分比不得過1.4%。

4.3 含量

照高效液相色譜法(中國藥典2015年版二部附錄VD)測定。取有關(guān)物質(zhì)測定色譜圖，量取各峰峰面積，按峰面積歸一化法計(jì)算主成分峰占所有峰峰面積的和的百分比，不得小于90.0%。

參考文獻(xiàn)

[1]尚茂林.抗真菌新藥-伏立康唑.中國藥房，2007，18(19)：1505-1507.

[2]佟麗華，王麗媛，李紅釗.抗真菌新藥伏立康唑的合成工藝優(yōu)化.中南藥學(xué)，2010,8(4)：280-282.

[3]伏立康唑片進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20030211.

[4]伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)YBH34002005.

【中圖分類號】R978.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B

【文章編號】1009-6019(2015)23-0147-01