彭安堂　張建強(qiáng)　鄭　倩　王光偉　李彥峰　趙玉斌

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制劑與質(zhì)量控制

普濟(jì)瘡瘍納米銀噴霧劑的制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究※

彭安堂張建強(qiáng)1鄭倩△王光偉李彥峰趙玉斌2

※項目來源：河北省中醫(yī)藥管理局2013年度中醫(yī)藥類科研計劃課題(編號：2013203)

1河北省石家莊市中醫(yī)院脈管科，河北石家莊050051

2河北省石家莊市中醫(yī)院，河北石家莊050051

在中國歷史上，銀不但被當(dāng)作貨幣使用，而且被當(dāng)作一味中藥使用?；仡欍y作為中藥的歷史，大致經(jīng)過了3個發(fā)展階段：銀箔；銀離子；納米銀。這3個發(fā)展階段是一個從宏觀到微觀，伴隨科技發(fā)展而發(fā)展的過程。唐代《海藥本草》中記載了銀入藥的藥性，宋代《圣濟(jì)總錄》中記載了由銀箔參與配伍的鎮(zhèn)心丸，用于治療心虛驚悸，或因憂慮而致的神氣不安[1]。以硝酸銀和磺胺嘧啶銀為代表的銀離子藥物主要用于抗菌。隨著納米科技的到來，銀也發(fā)展到了納米銀，抗菌等藥效又得到了提高。本研究從中藥角度，結(jié)合藥理、藥劑等現(xiàn)代藥學(xué)方法對中藥與納米銀的配伍合用進(jìn)行嘗試性探索研究。納米銀的主要作用是其抗菌性[2]，我們多年一直應(yīng)用經(jīng)驗方普濟(jì)瘡瘍液治療瘡瘍，臨床效果顯著。我們將納米銀與普濟(jì)瘡瘍液配伍制成普濟(jì)瘡瘍納米銀噴霧劑，從中藥角度，納米銀源于中藥銀箔，與其他中藥配伍組成祛腐生肌、治療瘡瘍復(fù)方；從西藥角度，中藥黃柏等具有抗菌作用，與納米銀的藥理作用類似，二者組成復(fù)方可增加作用靶點。本研究對普濟(jì)瘡瘍納米銀噴霧劑進(jìn)行了制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

1試藥與儀器

普濟(jì)瘡瘍液藥材由河北省石家莊市中醫(yī)院藥劑科提供，納米銀溶液由蘇州納銀生物科技公司提供，聚乙烯吡咯烷酮K30由天津博迪化工股份有限公司提供。中藥提取器(北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司)，電磁攪拌器(鄭州長城儀器有限公司)，日立透射掃描電子顯微鏡H-7650型(株式會社日立制作所)，pH計(杭州奧立龍儀器有限公司)。

2普濟(jì)瘡瘍納米銀噴霧劑的制備

2.1普濟(jì)瘡瘍液(以下簡稱中藥液)的制備處方藥材(藥物組成：蒼術(shù)、黃柏、防己、地榆、白及、虎杖、五倍子、梔子)，10倍水煮提2次，合并煎液，真空減壓濃縮至3倍藥材量濾清即成。

2.2普濟(jì)瘡瘍納米銀噴霧劑(以下簡稱噴霧劑)的制備取適量上述藥材提取液，加適量重蒸水，加入0.5%聚乙烯吡咯烷酮K30，使溶，適宜溫度下緩緩加入納米銀溶液，邊加邊緩慢攪拌，至均勻。分別考察各液體的濃度、攪拌速度、反應(yīng)溫度，進(jìn)行四因素三水平正交試驗，見表1。納米銀溶液呈亮黃色，有丁達(dá)爾現(xiàn)象，納米銀團(tuán)聚后形成

大的銀顆粒后的溶液變黑，丁達(dá)爾現(xiàn)象消失。溶液呈亮棕黃色記100分，呈黑色記0分，視其程度中間分4檔。制備的噴霧劑液體以10 cm離心管中4 000 r/min離心15 min，如不分層記100分，分層輕搖即散記90分，分層形成板結(jié)沉淀記0分，中間視其程度共分4檔。綜合評分結(jié)果為二者之和。見表2、3。

表1　試驗因素水平

表2　正交試驗表及結(jié)果

表3　方差分析表

由表2、3可見，影響因素大小順序為：A>C>D>B，最佳試驗條件是A2B2C1D1，即中藥液終濃度為1倍藥材量，納米銀終濃度為200 μg/mL，攪拌速度為100 r/min，反應(yīng)溫度為0 ℃。按優(yōu)選的方法制備混合液，分裝至噴劑瓶中即成普濟(jì)瘡瘍納米銀噴霧劑。

3噴霧劑的質(zhì)量檢測與結(jié)果

納米銀與中藥配伍后成分復(fù)雜，影響其穩(wěn)定性的因素較多，納米銀的抗菌性依賴于其粒徑，故保持納米銀的納米粒狀態(tài)，防止其團(tuán)聚，成為本噴霧劑的研究重點。參考《中華人民共和國藥典2010 年版》一部附錄制劑通則噴霧劑項下有關(guān)規(guī)定結(jié)合本噴霧劑的特點，進(jìn)行如下項目質(zhì)量檢測[3]。

3.1性狀所制備的噴霧劑應(yīng)為棕黃色的均勻溶液。若納米銀團(tuán)聚成大的銀顆粒則會出現(xiàn)溶液顏色變黑現(xiàn)象。所以溶液的黃色是衡量納米銀團(tuán)聚與否的重要指標(biāo)之一。經(jīng)性狀檢測所制備的噴霧劑為棕黃色的均勻液體。以10 cm離心管中4 000 r/min離心15 min，不分層。性狀穩(wěn)定。

3.2噴霧劑中納米銀粒徑的測定用日立(HITACHI) 透射電子顯微鏡(TEM)對該噴霧劑中納米銀粒徑進(jìn)行測定。結(jié)果顯示，納米銀膠體中納米銀呈<50 nm顆粒存在。經(jīng)與中藥配伍后的噴霧劑中納米銀仍呈<50 nm顆粒存在，未見納米銀的團(tuán)聚現(xiàn)象。

3.3噴霧劑的pH值為減少刺激性并利于傷口愈合，參考有關(guān)文獻(xiàn)用于瘡瘍類的外用制劑pH應(yīng)為中性，故pH定為(7.0±0.5)。用pH計對噴霧劑內(nèi)液體進(jìn)行pH測定。結(jié)果符合(7.0±0.5)范圍[4-5]。

3.4噴射試驗取噴霧劑4瓶，除去帽蓋，分別撳壓試噴數(shù)次后，擦凈，精密稱定，撳壓噴射5次，擦凈，分別精密稱定，重復(fù)操作3次。計算得每瓶每撳平均噴射量為49.973 0 mg，標(biāo)準(zhǔn)差=0.112 8 mg。結(jié)果見表4。

表4　噴射試驗結(jié)果

3.5裝量試驗取噴霧劑5瓶，除去外蓋，容器外壁用95%乙醇清潔并干燥，分別精密稱定外凈后質(zhì)量，除去內(nèi)容物，容器用95%乙醇洗凈并干燥，再分別精密稱定空容器質(zhì)量，求出每個容器內(nèi)容物的裝量(即液體質(zhì)量)與平均裝量，應(yīng)不少于標(biāo)示裝量的95%。平均裝量為標(biāo)示裝量的99.14%。結(jié)果見表5。

表5　裝量試驗結(jié)果

4討論

4.1普濟(jì)瘡瘍液的原制法是石膏、爐甘石粉碎成細(xì)粉，黃柏、梔子等其余8味藥10倍水2次煮提，濃縮至3倍藥材量，用前取二者適量調(diào)成糊狀敷于患處。我們在臨床使用過程中調(diào)糊時加入納米銀膠體,發(fā)現(xiàn)有協(xié)同作用。為了探索二者的配伍規(guī)律,發(fā)揮二者的協(xié)同作用,本研究進(jìn)行了制劑工藝、質(zhì)量控制實驗。在研制本噴霧劑的過程中，我們對中藥加工工藝進(jìn)行了如上改進(jìn)。

4.2本試驗只是進(jìn)行了初步的制劑工藝探索，鑒于中藥成分的復(fù)雜性，我們采取了納米銀和中藥洗劑分開制備，二次混合的制作工藝，可以探索將制作工藝改進(jìn)成合而為一的方法，縮短工藝，穩(wěn)定質(zhì)量。

4.3納米銀的抗菌性與其尺寸、形狀關(guān)系很大，本試驗主要研究中藥與納米銀復(fù)合制劑的可能性，所以主要考察了納米銀是否仍然保持納米粒徑，所制噴霧劑是否穩(wěn)定符合噴霧劑的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。接下來將進(jìn)行中藥成分定性、定量研究，噴霧劑微生物限度及其抗菌性研究。

4.4納米銀源于中藥銀箔，其抗菌機(jī)制有作用于細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、脫氧核糖核酸(DNA)堿基、菌體酶蛋白等各種學(xué)說正在研究中。宏觀效果顯示納米銀是非抗生素類抗菌劑，基本沒有細(xì)菌對其有耐藥性。這也是我們想將其與中藥配伍的初衷。

由于中藥成分的復(fù)雜性使得納米銀與其配伍極易引起銀顆粒的團(tuán)聚。本研究對中藥與納米銀合用進(jìn)行了嘗試，初步制成了質(zhì)量穩(wěn)定的噴霧劑，增加了作用靶點，起到了協(xié)同作用，為納米銀與中藥的配伍應(yīng)用研究進(jìn)行了初步的探索。

參考文獻(xiàn)

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(本文編輯：習(xí)沙)

(河北省石家莊市中醫(yī)院制劑室，河北石家莊050051)

【摘要】目的制備普濟(jì)瘡瘍納米銀噴霧劑，對普濟(jì)瘡瘍液與納米銀的配伍合用進(jìn)行嘗試性探索研究。方法運用納米銀和中藥洗劑分開制備，二次混合的制作工藝制備普濟(jì)瘡瘍納米銀噴霧劑，并進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。結(jié)果成功制備了普濟(jì)瘡瘍納米銀噴霧劑，噴霧劑質(zhì)量穩(wěn)定可控。結(jié)論納米銀與合適的中藥可以復(fù)合配伍使用。

【關(guān)鍵詞】氣霧劑；生產(chǎn)和制備；質(zhì)量控制

Study of the preparation method and the quality standards of Puji-chuangyang nano silver spraysPENGAntang*,ZHANGJianqiang,ZHENGQian,etal.*DepartmentofPharmaceuticalPreparation,ShijiazhuangCityHospitalofTraditionalChineseMedicineinHebeiProvince,Hebei,Shijiazhuang050051

【Abstract】Objective To study the preparation method of Puji-chuangyang nano silver sprays, and to tentatively explore the combination of Chinese herbs and nano-silver. Methods Puji-chuangyang nano silver sprays were prepared by the technology that the nano-silver and Chinese herbs lotion were prepared separately and then mixing together, and the quality standard was studied. Results The Puji-chuangyang nano silver sprays were prepared successfully, and the quality was stable and controllable. Conclusion Nano silver can be compatible with appropriate Chinese herbs.

【Key words】Aerosol; Production and preparation; Quality control

(收稿日期：2014-12-31)

作者簡介：彭安堂(1974—)，男，主管藥師，碩士。從事中藥制劑工作。

通訊作者：△河北省石家莊市中醫(yī)院藥劑科，河北石家莊050051

【中圖分類號】R19；R287.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-2619(2015)12-1865-03

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2015.12.032