晝夜節(jié)律對(duì)咪達(dá)唑侖靶控輸注鎮(zhèn)靜效果的影響

王巖1，2，葉虹2*，王慶波3

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033；2.大慶油田總醫(yī)院 麻醉科；3.大慶龍南醫(yī)院)

晝夜節(jié)律是與人體關(guān)系最為密切的生物節(jié)律之一，近年來臨床醫(yī)生越來越重視晝夜節(jié)律對(duì)藥物作用效果的影響[1-4]。時(shí)間藥理學(xué)研究指出，同一組織或是器官對(duì)于相同劑量的同一種藥物在不同時(shí)間時(shí)段，藥物敏感性和作用效果是有差異的。咪達(dá)唑侖是一種在臨床麻醉和ICU鎮(zhèn)靜中被廣泛應(yīng)用的苯二氮卓類短效中樞神經(jīng)抑制劑，具有抗焦慮、催眠、抗驚厥和順行性遺忘作用。目前已有研究證實(shí)晝夜節(jié)律對(duì)異丙酚、氯胺酮、戊巴比妥、維庫溴銨和七氟醚的藥效學(xué)效應(yīng)具有影響[5-9]，但晝夜節(jié)律對(duì)咪達(dá)唑侖藥效學(xué)影響的研究未見報(bào)道。通過研究對(duì)比咪達(dá)唑侖在日間和夜間使用鎮(zhèn)靜效果的差別，繼而來研究探討晝夜節(jié)律對(duì)咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜效果是否有影響作用。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇本院2012年1月到2013年10月擬于臂叢麻醉下施術(shù)的患者共40例，實(shí)驗(yàn)研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，患者及家屬均簽署知情同意書。所有患者均為男性患者，ASA為Ⅰ-Ⅱ級(jí)，年齡18-55歲之間，18.5<體重指數(shù)<24.9，無精神類疾病史，無神經(jīng)類藥物服用史，無睡眠障礙，72 h無酗酒和吸毒史以及肝功，腎功正常。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)研究進(jìn)行中，①患者手術(shù)區(qū)域疼痛需要追加其他麻醉鎮(zhèn)痛藥物，②患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心動(dòng)過緩需要給予阿托品提升心率，③患者出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓需要給予麻黃堿提升血壓，④患者出現(xiàn)呼吸抑制且不能很好耐受面罩加壓給氧，⑤設(shè)備出現(xiàn)故障不能繼續(xù)使用，⑥患者要求退出此次試驗(yàn)研究。

1.3分組情況

共40例患者根據(jù)鎮(zhèn)靜實(shí)施時(shí)間分為日間組(07:00-19:00)和夜間組(19:00-07:00)各20例。

1.4研究方法

患者入室平臥后，常規(guī)開放靜脈通路，建立靜脈通路，低流量吸氧，并記錄MAP、HR、SpO2、BIS值作為基礎(chǔ)值，此時(shí)患者為清醒狀態(tài)，改良OAA/S評(píng)分為1分。根據(jù)手術(shù)要求行臂叢神經(jīng)阻滯，局部麻醉藥物使用0.25%羅哌卡因20-30 ml，待麻醉效果確切后，以CTN-TCI-VI注射泵靜脈靶控輸注咪達(dá)唑侖，設(shè)定血漿室為靶控目標(biāo)，初始血藥濃度設(shè)定為60 ng/ml，同時(shí)進(jìn)行BIS值監(jiān)測(cè)。調(diào)整劑量以10 ng/ml遞增，記錄BIS值為86和75時(shí)患者的MAP、HR、SpO2和血漿室咪達(dá)唑侖濃度，并對(duì)患者進(jìn)行改良OAA/S評(píng)分。

改良OAA/S 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):1分：對(duì)正常的聲音問答反應(yīng)靈敏；2分：對(duì)正常的聲音問答反應(yīng)遲鈍；3分：大聲或重復(fù)呼喊才有反應(yīng)；4分：輕輕拍打或晃動(dòng)才有反應(yīng)；5分：對(duì)疼痛刺激才有反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2研究結(jié)果

2.1基本臨床資料

兩組患者的基本臨床資料，見表1，兩組間年齡、體重和身高比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

年齡身高(cm)體重(kg)日間組(n=20)36.4±9.56167.45±4.7160.20±4.83夜間組(n=20)38.8±9.80168.30±4.5159.89±5.13

2.2患者在靶控輸注鎮(zhèn)靜過程中基礎(chǔ)生命體征的變化

清醒時(shí)及鎮(zhèn)靜過程中BIS分別達(dá)到86和75時(shí)，兩組患者的HR、MAP和SpO2比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3兩組患者在鎮(zhèn)靜過程中改良OAA/S評(píng)分的比較

兩組患者在鎮(zhèn)靜過程中達(dá)到相同BIS值時(shí)，夜間組的改良OAA/S評(píng)分高于日間組，提示夜間組的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于日間組，見表2。

表2　兩組患者鎮(zhèn)靜過程改良OAA/S評(píng)分情況

在BIS值為86、75時(shí)，日間組與夜間組患者的咪達(dá)唑侖血漿室血藥濃度有差異，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3　　在BIS值為86和75 時(shí)患者靶控輸注咪達(dá)唑侖

夜間組與日間組相比，*P<0.05,**P<0.01。

3討論

近年來時(shí)間藥理學(xué)的研究取得了很大的進(jìn)展，并且逐漸受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。Sato動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[10]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)麻醉藥物的敏感程度存在晝夜差異，符合時(shí)間藥理學(xué)的規(guī)律。而且臨床研究也發(fā)現(xiàn)相同劑量的靜脈麻醉藥物異丙酚在夜間的麻醉強(qiáng)度要高于白天[11]，這可能與褪黑素分泌的晝夜節(jié)律有關(guān)。人體內(nèi)褪黑素具有鎮(zhèn)靜作用，于夜晚19:00時(shí)分泌迅速增加，并在2:00達(dá)到峰值[12]，褪黑素可能與鎮(zhèn)靜藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。咪達(dá)唑侖是臨床麻醉和ICU鎮(zhèn)靜中的常用藥物，具有鎮(zhèn)靜催眠，順行性遺忘的作用，能夠減少患者緊張情緒、消除心理—生理的一系列變化，提高術(shù)中患者的舒適度。晝夜節(jié)律對(duì)咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜效果是否有影響尚未見報(bào)道。

臨床研究證實(shí)腦電雙頻指數(shù)(BIS)與靶控咪達(dá)唑侖的血藥濃度有良好的相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)BIS值為86時(shí)，日間組患者咪達(dá)唑侖血漿室濃度為88.24±1.48 ng/ml，有18例患者改良OAA/S評(píng)分為2分和2例患者為3分；夜間組患者咪達(dá)唑侖血漿室濃度為85.51±1.52 ng/ml，有14例患者改良OAA/S評(píng)分為2分和6例患者為3分。當(dāng)BIS值達(dá)到75時(shí)，日間組患者血漿室咪達(dá)唑侖濃度均數(shù)為121.62±3.56，其中5例患者改良OAA/S評(píng)分為2分和15例患者評(píng)分為3分；夜間組患者血漿室咪達(dá)唑侖濃度均數(shù)為116.60±3.02，且20例患者改良OAA/S評(píng)分全部達(dá)到了3分。兩組結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示晝夜節(jié)律對(duì)咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜效果是有影響的。Brennan研究發(fā)現(xiàn)，大鼠在休息時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)苯二氮卓受體的數(shù)目和活性明顯高于活動(dòng)期[13]，可能導(dǎo)致咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜效果出現(xiàn)晝夜差異。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)麻醉藥物敏感性的晝夜差異以及肝臟細(xì)胞色素P450酶活性和腎小球?yàn)V過率的晝夜差異[14，15]均有可能是影響因素。目前，咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜效應(yīng)出現(xiàn)晝夜差異的機(jī)制還不清楚，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究。

總之，晝夜節(jié)律對(duì)咪達(dá)唑侖靶控輸注鎮(zhèn)靜效果有影響，在達(dá)到相同鎮(zhèn)靜程度時(shí)，夜間患者對(duì)咪達(dá)唑侖的需求量要比日間患者對(duì)咪達(dá)唑侖的需求量低。所以，我們?cè)谂R床應(yīng)用時(shí)應(yīng)該考慮到晝夜節(jié)律對(duì)咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜作用的影響，在不同的時(shí)間段給予相應(yīng)合適的劑量，充分發(fā)揮其藥效學(xué)作用并使毒副作用降到最低點(diǎn)。

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收稿日期：(2014-03-18)

文章編號(hào)：1007-4287(2015)03-0488-03

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