蘇冬娜，吳詩(shī)品

(深圳市人民醫(yī)院(暨南大學(xué)第二臨床學(xué)院)感染內(nèi)科，廣東 深圳518020)

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外周血KIM-1在肝硬化合并肝腎綜合征患者中的表達(dá)及意義

蘇冬娜，吳詩(shī)品

(深圳市人民醫(yī)院(暨南大學(xué)第二臨床學(xué)院)感染內(nèi)科，廣東 深圳518020)

摘要：目的通過分析肝硬化合并肝腎綜合征(HRS)患者外周血腎損傷因子-1(KIM-1)水平，探討KIM-1的早期診斷、預(yù)測(cè)價(jià)值。方法選擇肝硬化患者60例(單純肝硬化患者35例，肝硬化合并HRS患者25例)，選擇健康體檢者30例作對(duì)照，比較不同組患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和血清Cys-C水平，分析KIM-1診斷HRS的ROC曲線以及KIM-1水平與Cys-C、Scr和eGRF的相關(guān)性。結(jié)果隨著Child-Pugh分級(jí)的上升，患者Scr、BUN、KIM-1和Cys-C水平增高，eGRF水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。合并HRS組患者KIM-1和Cys-C水平均高于單純肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。KIM-1診斷HRS的AUC為0.808(P<0.05)。肝硬化患者血清KIM-1水平與Cys-C、Scr呈正相關(guān)；與eGRF呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論外周血KIM-1水平能夠比較靈敏地反映肝硬化合并肝腎綜合征患者的早期腎損害，對(duì)其早期診斷、預(yù)測(cè)有重要的臨床價(jià)值。

(ChinJLabDiagn,2015,19:0751)

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)為肝硬化末期常見并發(fā)癥，臨床特征以進(jìn)行性少尿、無尿、尿素氮升高、血肌酐和低血鈉為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者身體健康[1]。肝硬化引發(fā)的腹水、內(nèi)臟血管擴(kuò)張及有效血容量的不足等引起腎小球率過濾下降、腎皮質(zhì)灌注不足，導(dǎo)致腎功能損害、動(dòng)脈循環(huán)和內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)異常[2]。腎損傷因子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)作為一種跨膜管狀蛋白，在正常腎臟中幾乎無表達(dá)，當(dāng)腎臟損傷時(shí)，近端腎小管細(xì)胞KIM-1特異性表達(dá)，導(dǎo)致進(jìn)行性腎纖維化和慢性腎衰竭，與腎損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是早期腎臟損傷的生物標(biāo)志物之一[3]。因此，KIM-1的表達(dá)水平可作為腎損傷評(píng)估的無創(chuàng)、敏感的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究通過分析肝硬化合并肝腎綜合征患者外周血KIM-1水平，探討KIM-1的早期診斷、預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2012年1月—2014年1月我院收治的肝硬化患者60例，肝硬化診斷符合《病毒性肝炎防治方案》、HRS診斷參考國(guó)際腹水俱樂部推薦的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即入選患者滿足以下條件：(1)出現(xiàn)肝硬化腹水癥狀；(2)血清肌酐>133 μmol/L且內(nèi)生肌酐清除率≤40 ml/min；(3)患者至少停止使用利尿劑2天，且在白蛋白擴(kuò)容后血清肌酐無改善；(4)無休克癥狀、無腎毒性藥物使用史和器質(zhì)性腎臟病變。該研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書。男42例，女18例，年齡34-81歲，平均(57.42±12.37)歲；其中單純肝硬化患者(肝硬化組)35例，肝硬化合并HRS患者(合并HRS組)25例；按照Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)16例，B級(jí)18例，C級(jí)26例。另選擇體檢健康者30例作為對(duì)照組，男21例，女9例，年齡35-79歲，平均(55.73±14.26)歲。

1.2　方法

所有受試者于入院第2 d清晨空腹采取肘靜脈血，檢測(cè)患者血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)，并依據(jù)患者性別、年齡和Scr水平，按照MDRD公式[5]估算腎小球?yàn)V過率(eGRF)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)檢測(cè)血KIM-1、血清胱抑素C(Cys-C)水平。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析；相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)分析；運(yùn)用受試者工作特征曲線(ROC)計(jì)算曲線下面積、敏感性和特異性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2結(jié)果

2.1　不同組別患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C水平比較

不同組別肝硬化患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=52.467，9.984，166.658，28.604，98.697；P<0.001)；與對(duì)照組和Child-Pugh A級(jí)患者比較，Child-Pugh B級(jí)、C級(jí)患者Scr、BUN、KIM-1和Cys-C水平更高，eGRF水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組和Child-Pugh A級(jí)患者各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　不同組別患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C水平比較

注：*與對(duì)照組和Child-Pugh A級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；★與Child-Pugh B級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2　肝硬化組與合并HRS組患者KIM-1、Cys-C水平比較

合并HRS組患者KIM-1和Cys-C水平均高于肝硬化組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2　不同組別患者KIM-1、Cys-C水平比較

2.3　血清KIM-1診斷肝硬化合并HRS患者的ROC曲線

KIM-1診斷肝硬化合并HRS患者的AUC為0.808(95%置信區(qū)間：0.626，0.989)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。當(dāng)KIM-1濃度為56.3 ng/ml時(shí)，敏感性和特異性分別為0.846和0.600，見圖1。

圖1　血清KIM-1診斷肝硬化合并HRS患者的ROC曲線

2.4　血清KIM-1水平與Cys-C、Scr和eGRF的相關(guān)性分析

采用Pearson相關(guān)分析血清KIM-1與Cys-C、Scr、eGRF的相關(guān)性。肝硬化患者血清KIM-1水平與Cys-C、Scr呈正相關(guān)(r=0.331，P=0.001；r=0.287，P=0.006)；KIM-1與eGRF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.352，P=0.001)。

3討論

肝硬化患者肝功能減退，擴(kuò)血管物質(zhì)(如內(nèi)毒素、前列腺素等)不能被滅活或門靜脈高壓時(shí)通過門體分流進(jìn)入體循環(huán)，引起腎外全身動(dòng)脈擴(kuò)張，有效血容量不足，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)( SNS)，引起腎臟血管收縮，誘發(fā)腎功能不全[6]。在肝硬化伴腎功能變化的早期，鈉排出減少，腎小球?yàn)V過率減少造成鈉潴留，RAAS和SNS系統(tǒng)的激活促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收[7]。臨床上常用Scr、BUN和肌酐清除率等指標(biāo)判斷肝硬化患者的腎功能，但這些指標(biāo)均存在一定缺陷，如機(jī)體代謝狀態(tài)或者攝食蛋白質(zhì)的差異會(huì)影響B(tài)UN的水平，肌肉總量減少時(shí)Scr測(cè)定值降低，難以發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的早期腎損害[8]。GFR能夠較好的反映腎功能狀況，同位素標(biāo)記物清除率是了解GFR最可靠的方法，但需要特定的儀器，限制了其臨床應(yīng)用[9]。KIM-1是一種跨膜蛋白，其表達(dá)與腎小管間質(zhì)損傷及炎癥有著密切關(guān)系，可以作為反映α平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)的重要指標(biāo)[8]。KIM-1敏感性高，在正常腎組織中幾乎不表達(dá)，但是在有去分化、增殖標(biāo)志物高度表達(dá)的腎小管上皮細(xì)胞中大量表達(dá)，且與受損程度相關(guān)；因其具有蛋白水解處理區(qū)，易在尿液中檢測(cè)，穩(wěn)定性好；且其特異性強(qiáng)，尤其是在腎毒性、缺血性急性腎損傷患者。有研究表明[9]，KIM-1在腎組織缺血或者再灌注損傷后表達(dá)異?；钴S，24 h尿檢時(shí)KIM-1 表達(dá)水平較正常腎組織增加了10倍左右，但是常規(guī)的血肌酐、尿素氮等無顯著變化；何楠[10]等也證實(shí)檢測(cè)KIM-1有助于AKI的早期臨床診斷。

本研究結(jié)果顯示，不同組別患者Scr、BUN、eGRF、KIM-1和Cys-C的總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明各指標(biāo)與患者肝、腎功能有關(guān)；Child-Pugh A級(jí)患者和健康對(duì)照組患者各指標(biāo)基本正常，隨著肝功能損害加重，Child-Pugh 分級(jí)水平上升，Child-Pugh B、C級(jí)患者eGRF下降，Scr、BUN、KIM-1和Cys-C水平顯著升高，提示肝硬化患者腎功能損傷加重，KIM-1可作為反映肝硬化患者早期腎損害的有效指標(biāo)之一。肝硬化合并HRS患者KIM-1和Cys-C水平均高于單純肝硬化患者，說明KIM-1能夠反映GFR水平，且與病情進(jìn)展相關(guān)。Cys-C能被腎小球?yàn)V過而不被重吸收，血清Cys-C濃度主要由GFR決定，且與性別、年齡、膽紅素、感染等因素?zé)o關(guān)，能夠理想的反映腎小球?yàn)V過功能，KIM-1與Cys-C、Scr呈正相關(guān)，與eGRF呈負(fù)相關(guān)，且其AUC為0.808，進(jìn)一步說明KIM-1能夠較靈敏的反映GFR水平，對(duì)患者腎功能進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)。

綜上所述，外周血KIM-1水平能夠較靈敏的反應(yīng)肝硬化合并肝腎綜合征患者的早期腎損害，對(duì)其早期診斷、預(yù)測(cè)有重要的臨床價(jià)值。

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[10]何楠.腎損傷分子-1在急性腎損傷早期診斷中的意義[D].中南大學(xué),2009.

關(guān)鍵詞：肝硬化；肝腎綜合征；腎損傷因子-1

The expression and significance of of peripheral KIM-1 levels for early hepatorenal syndrome patientsSUDong-na，WUShi-pin.(DepartmentofInfectionInternalMedicine,ShenzhenPeople'sHospital(TheSecondClinicalCollegeofJinanUniversity),Shenzhen518020,China)

Abstract:ObjectiveBy analyzing the peripheral kidney injury molecule-1 levels of patients with hepatorenal syndrome,to explore the early diagnosis and predictive value of KIM-1.Methods60 patients of liver cirrhosis (35 patients with cirrhosis alone,25 patients with liver cirrhosis complicated HRS) were selected,and 30 cases of healthy people were selected as control group,Scr,BUN,eGRF,KIM-1 and Cys-C levels were compared in different groups,the ROC curve of KIM-1 diagnosis on HRS patients,correlation analysis of KIM-1 levels and Cys-C,Scr and eGRF were conducted.ResultsWith the rise of the Child-Pugh classification,Scr,BUN,KIM-1 and Cys-C levels increased,and eGRF level reduced,the difference was statistically significant (P<0.05).The KIM-1 and Cys-C levels in combined HRS group were higher than those in cirrhosis group,the difference was statistically significant (P<0.001).The AUC of KIM-1 diagnosis on HRS was 0.808 (P<0.05).Serum KIM-1 and Cys-C,Scr were positively correlated;KIM-1 and eGRF were negative correlated.ConclusionPeripheral blood KIM-1 level is a sensitive response indicator of early renal damage in patients with hepatorenal syndrome,and it has important clinical value for early diagnosis and prediction.

Key words:liver cirrhosis;hepatorenal syndrome;kidney injury molecule-1

(收稿日期：2014-06-08)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R575.2

文章編號(hào)：1007-4287(2015)05-0751-03