鄭　宇, 黨建軍, 金鴻賓, 程宏毅,

李　強(qiáng)2, 齊　磊2, 王　雷2, 王建武2

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院, 天津, 300193; 2. 陜西省中醫(yī)醫(yī)院 骨傷一科, 陜西 西安710032;

3. 天津市天津醫(yī)院 骨科, 天津, 300211)

短期應(yīng)用仙靈骨葆聯(lián)合柳氮磺胺吡啶維持治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效

鄭宇1,2, 黨建軍2, 金鴻賓3, 程宏毅2,

李強(qiáng)2, 齊磊2, 王雷2, 王建武2

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院, 天津, 300193; 2. 陜西省中醫(yī)醫(yī)院 骨傷一科, 陜西 西安710032;

3. 天津市天津醫(yī)院 骨科, 天津, 300211)

摘要:目的探討短期應(yīng)用仙靈骨葆聯(lián)合柳氮磺胺吡啶(SSZ)治療強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的臨床療效。方法60例AS患者分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各30例。實(shí)驗(yàn)組口服仙靈骨葆膠囊及SSZ連續(xù)12個(gè)周，對(duì)照組口服SSZ治療12個(gè)周。于第1、3、6、12 周評(píng)價(jià)患者的強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)、巴氏強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)、BASDAI和BASFI改善百分比、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、AS20%、AS50%。結(jié)果第1個(gè)周后，2組BASDAI評(píng)分相比有顯著差異。治療第3個(gè)周后, 2組BASFI評(píng)分相比有顯著差異。治療第6、12個(gè)周后，2組BASDAI評(píng)分及BASFI評(píng)分相比均有顯著差異。實(shí)驗(yàn)組ESR、CRP在治療1周后即出現(xiàn)持續(xù)下降，而對(duì)照組3個(gè)周后呈持續(xù)下降。2組治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論應(yīng)用仙靈骨葆膠囊聯(lián)合SSZ治療AS患者的效果優(yōu)于單用SSZ。

關(guān)鍵詞:短期治療; 強(qiáng)直性脊柱炎; 臨床療效

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種以中軸關(guān)節(jié)、周圍關(guān)節(jié)(最常見于骶髂關(guān)節(jié))的無菌性炎癥為特點(diǎn)的免疫系統(tǒng)疾病，與HLA-B27呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)[1]。腰背疼痛、晨起關(guān)節(jié)僵硬、腰椎活動(dòng)受限和胸廓活動(dòng)度降低為其最主要臨床表現(xiàn)。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)把AS納入“痹證”范疇，有“歷節(jié)病”、“竹節(jié)風(fēng)”、“龜背風(fēng)”等疾病名稱。對(duì)于強(qiáng)直性脊柱炎，尤其是中軸關(guān)節(jié)受累的治療，傳統(tǒng)改善病情藥物(DMARD)遠(yuǎn)期效果不理想，不良反應(yīng)多。生物制劑近年來雖取得突破性進(jìn)展[2-3]，但價(jià)格昂貴，患者接受度低，國(guó)內(nèi)難以廣泛推廣應(yīng)用。本研究通過對(duì)仙靈骨葆聯(lián)合SSZ與單用SSZ治療AS的臨床療效進(jìn)行觀察，評(píng)估兩種藥物聯(lián)用治療強(qiáng)直性脊柱炎的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2012年1月—2014年1月AS患者60例，其中男56例，女4例，HLA-B27陽性率為89.6%，年齡16～53歲，平均(33.1±7.2)歲，病程5.1～36月，平均(13±6) 月，BASDAI評(píng)分為5.2～8.4分，平均(5.4±1.2)分，BASFI評(píng)分為5.7～9.0分，平均(7.6±1.3)分。分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組30例。所有患者均以脊柱中軸關(guān)節(jié)受累為主，其中12例患者同時(shí)有髖關(guān)節(jié)受累，3例患者伴有外周關(guān)節(jié)受累。2組患者年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 嚴(yán)格按照美國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)在1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷篩選; ② 病情在活動(dòng)期，即滿足下列3項(xiàng)中任意一項(xiàng)即可：晨僵時(shí)間不少于30 min; 血沉(ESR)和(或)C反應(yīng)蛋白(CRP)高于正常；全身疼痛或脊柱疼痛李克特評(píng)分≥2分; ③ 實(shí)驗(yàn)取得患者知情同意并簽字，且能按實(shí)驗(yàn)規(guī)定定期隨訪者; ④ 告知患者完成此實(shí)驗(yàn)時(shí)間要求(能接受和堅(jiān)持治療12周者)。本研究獲得陜西省中醫(yī)藥研究院(陜西省中醫(yī)醫(yī)院)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每位患者或其親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 患者有其他自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病(如消化性潰瘍、胃腸道癌等)或有嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)疾病、肝、腎功能不全等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神系統(tǒng)疾病等; ② 妊娠或哺乳的女性患者; ③ 近12周內(nèi)應(yīng)用過SSZ、免疫抑制劑以及其他DMARD藥或糖皮質(zhì)激素者; ④ 患者體溫持續(xù)在39 ℃以上伴有劇烈全身疼痛或脊柱疼痛，應(yīng)用非甾體類抗炎藥(NSAIDS)對(duì)疼痛緩解不明顯者，或已發(fā)生中軸關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形和嚴(yán)重功能障礙的AS晚期患者; ⑤ 患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)受限或不能按實(shí)驗(yàn)規(guī)定堅(jiān)持完成12周治療隨訪; ⑥ 年齡小于15歲或大于70歲者; ⑦ 臨床和影像學(xué)檢查證實(shí)脊柱已完全強(qiáng)直、缺血性壞死; ⑧ 既往有過各類傳染病史，或近期與各類傳染病患者有過密切接觸者; ⑨ 有其他嚴(yán)重血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變患者; ⑩ 對(duì)本實(shí)驗(yàn)選取藥物有過敏表現(xiàn)或?qū)Ρ緦?shí)驗(yàn)藥物有既往過敏史者。

表1　2組患者基線時(shí)臨床特征比較

1.2　方法

采用前瞻、非隨機(jī)、對(duì)照、開放研究，療程12周。按照患者經(jīng)濟(jì)承受能力及個(gè)人意愿分組。實(shí)驗(yàn)組：SSZ(上海三維制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020450，服用方法同對(duì)照組)聯(lián)合仙靈骨葆膠囊(貴州同濟(jì)堂制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20085337), 0.5 g/粒, 3粒/次, 2次/d, 連續(xù)治療12周。SSZ用法同對(duì)照組。對(duì)照組：口服SSZ，第1周0.25 g/次, 3次/d; 第2周0.5 g/次, 3次/d; 第3周0.75 g/次，3次/d。2組均以治療4周為1個(gè)療程，觀察3個(gè)療程。

采用國(guó)際通用的巴氏強(qiáng)直性脊柱炎指數(shù)，即巴氏強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)性指數(shù)(BASDAI)、巴氏強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)對(duì)患者治療前后脊柱關(guān)節(jié)的疼痛、活動(dòng)度、功能改善等進(jìn)行量化評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組采用專人負(fù)責(zé)的盲法評(píng)估進(jìn)行Bath指數(shù)的采集，同時(shí)對(duì)2組治療前后血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)進(jìn)行測(cè)定?；€和1、3、6、12周對(duì)患者的BASDAI、BASFI、ESR和CRP進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)對(duì)改善百分比(BASDAI/BASFI)進(jìn)行評(píng)估。其計(jì)算公式為: (BaselineBASDAI/BASFI-CurrentBASDAI/BASFI)/BaselineBASDAI/BASFI×100。

患者每4～8周復(fù)查血、尿常規(guī)，肝、腎功能。基線及每12周行胸片、心電圖檢查。

1.3　療效評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): ① 患者的中軸關(guān)節(jié)及周圍關(guān)節(jié)總體VAS評(píng)分; ② 中軸關(guān)節(jié)夜間痛和持續(xù)痛VAS評(píng)分; ③ BASFI; ④ 中軸關(guān)節(jié)炎癥：BASDAI中后2項(xiàng)和脊柱晨僵有關(guān)的VAS平均分值。實(shí)現(xiàn)AS療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)20%、50%(AS20%、AS50%)改善的患者比例，定義為患者在上述4項(xiàng)指標(biāo)中有3項(xiàng)或3項(xiàng)以上獲得20%、50%以上的改善，并且VAS評(píng)分≥1分(0～10分)，沒能達(dá)到20%、50% 改善的一項(xiàng)與基線相比無進(jìn)展。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

選用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，各項(xiàng)觀察指標(biāo)中計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用P檢驗(yàn)。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　臨床療效

治療第1個(gè)周后實(shí)驗(yàn)組(仙靈骨葆聯(lián)合SSZ)與對(duì)照組(單用SSZ)BASFI評(píng)分相比無顯著差異，而BASDAI評(píng)分相比有顯著差異。治療第3個(gè)周后實(shí)驗(yàn)組(仙靈骨葆聯(lián)合SSZ)與對(duì)照組(單用SSZ)BASDAI評(píng)分相比無顯著差異，而BASFI評(píng)分相比有顯著差異。治療第6、12個(gè)周后實(shí)驗(yàn)組(仙靈骨葆聯(lián)合SSZ)與對(duì)照組(單用SSZ)BASDAI評(píng)分及BASFI評(píng)分相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均BASDAI、BASFI改善百分比差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ESR、CRP在仙靈骨葆聯(lián)合SSZ實(shí)驗(yàn)組中1周后出現(xiàn)下降，呈持續(xù)下降，而在SSZ對(duì)照組3個(gè)周后呈持續(xù)下降。見表2。

表2　治療1、3、6、12 周時(shí)2組患者各觀察指標(biāo)比較

與實(shí)驗(yàn)組比較，*P<0.05。

2.2　2組療效綜合評(píng)估情況

治療1個(gè)周后，實(shí)驗(yàn)組(仙靈骨葆聯(lián)合SSZ)療效綜合評(píng)價(jià)達(dá)到AS20%改善率為73.3%(21/30), 達(dá)到AS50%改善率為62.2% (18/30), 對(duì)照組(單用SSZ)達(dá)到AS20%改善率均為34.5%(12/30)，達(dá)到AS50%改善率為19.2%(6/30), 2組相比有顯著差異(P<0.05); 治療3個(gè)周后，實(shí)驗(yàn)組療效綜合評(píng)估達(dá)到AS20%改善率為84.5%(23/30), 達(dá)到AS50%改善率為72.2%(21/30)，對(duì)照組達(dá)到AS20%改善率為48.3%(15/30), 達(dá)到AS50%改善率為32.3%(9/30), 2組相比有顯著差異(P<0.05); 治療6個(gè)周后，實(shí)驗(yàn)組療效綜合評(píng)估達(dá)到AS20%改善率為86.1%(26/30), 達(dá)到AS50%改善率為73.6%(22/30), 對(duì)照組達(dá)到AS20%改善率均為67.1%(16/30), 達(dá)到AS50%改善率為52.5%(15/30), 2組相比有顯著差異(P<0.05)；治療12個(gè)周后，實(shí)驗(yàn)組療效綜合評(píng)估達(dá)到AS20%改善率為90.5%(27/30), 達(dá)到AS50%改善率為86.6%(26/30)，對(duì)照組達(dá)到AS20%改善率為67.3%(16/30), 達(dá)到AS50%改善率53.1%(15/30), 2組相比有顯著差異(P<0.05)。

2.3　藥物安全性

應(yīng)用仙靈骨葆聯(lián)合SSZ實(shí)驗(yàn)組患者無1例出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)結(jié)核等其他感染，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、血細(xì)胞分析異常指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)組有2例患者自訴輕度口干、便秘，對(duì)照組有2例患者發(fā)現(xiàn)輕度皮疹，均未對(duì)繼續(xù)用藥治療造成影響，2組在治療過程中均未發(fā)現(xiàn)有異常改變的肝、腎功能及血常規(guī)指標(biāo)。

3討論

AS的發(fā)病原因、病理機(jī)制復(fù)雜，尚未發(fā)現(xiàn)靶向病因及病機(jī)，目前對(duì)此疾病的研究熱點(diǎn)在遺傳、免疫、感染及環(huán)境等多因素相互作用上。AS的臨床發(fā)病主要表現(xiàn)在對(duì)中軸關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外器官(如眼、腎、心血管等)的侵犯、破壞上，病情嚴(yán)重者會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。對(duì)于AS的治療，目前尚無特異性的治療手段。NSAIDS藥物對(duì) AS患者的關(guān)節(jié)疼痛及晨僵感可迅速改善，但部分患者因嚴(yán)重胃腸道的不良反應(yīng)而不能耐受，且對(duì)中軸關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)功能破壞的進(jìn)展無阻斷作用[4]。最新國(guó)內(nèi)外報(bào)道[5-8]采用新型生物制劑、腫瘤壞死因子、微量元素等治療本病有一定療效，但價(jià)格較貴且療效不確切，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。在傳統(tǒng)治療藥物中，只有SSZ被證明對(duì)外周關(guān)節(jié)有一定療效[9]，對(duì)于改善中軸關(guān)節(jié)方面，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證明的有效藥物[10-11]。

AS屬于中醫(yī)“痹證(骨痹)”范疇?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中始載:“骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎……腎痹者，善脹，尻于代踵，脊以代頭”。“腎者水也，而生于骨，腎不生則髓不能滿，故寒甚至骨也……病名曰骨痹，是人當(dāng)攣節(jié)也”。歷代醫(yī)家遵《內(nèi)經(jīng)》之旨，多從“腎虛邪戀”立論，認(rèn)為腎虛為內(nèi)因(按現(xiàn)代流行病學(xué)對(duì)此病的研究，腎虛多為先天稟賦不足，后天勞損積累所致的腎虛較少)，風(fēng)寒濕邪侵入督脈為本病發(fā)生的外因。內(nèi)外合邪，痹阻筋脈，久則傷筋損骨，導(dǎo)致脊柱關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、強(qiáng)直變形。根據(jù)以上病機(jī)特點(diǎn)，作者認(rèn)為抗風(fēng)濕結(jié)合補(bǔ)腎活血通絡(luò)是AS的治療原則，仙靈骨葆聯(lián)合SSZ可能是中西醫(yī)結(jié)合治療AS的理想用藥選擇，并對(duì)其進(jìn)行了短期臨床觀察研究。

仙靈骨葆全方主要由黔嶺淫羊藿、補(bǔ)骨脂、丹參、生地黃、續(xù)斷、知母等六味中藥組成，淫羊藿溫陽補(bǔ)腎，丹參補(bǔ)益腎陽、活血通絡(luò)，全方具有溫陽補(bǔ)腎、強(qiáng)筋壯骨、通絡(luò)止痛之功效，可治療因肝腎虧虛、外邪阻絡(luò)而引起的骨痹。組方君藥淫羊藿主要成分為淫羊藿苷，淫羊藿苷可通過抑制AS成纖維細(xì)胞中BMP/Smad信號(hào)通路的活化，降低成其骨標(biāo)志基因cbfa-1的表達(dá)，從而延緩AS成纖維細(xì)胞向成骨型分化可能是淫羊藿苷發(fā)揮抗AS骨化的分子機(jī)制之一[13-14]。最新研究[15]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂中的苷類活性成分和異補(bǔ)骨脂苷，此兩種物質(zhì)分別是補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的前體，在特定實(shí)驗(yàn)條件下可以離解為補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素，對(duì)骨的再生和重建起到促進(jìn)作用。部分學(xué)者認(rèn)為骨吸收增加是AS并發(fā)骨質(zhì)疏松的主要原因。最新研究表明，補(bǔ)腎中藥對(duì)調(diào)節(jié)骨質(zhì)代謝具有多環(huán)節(jié)作用，對(duì)骨質(zhì)疏松的防治臨床效果確切，一定程度上阻斷了AS骨量丟失這一病理環(huán)節(jié)，從而能提前防治AS并發(fā)的骨質(zhì)疏松性骨折。

丹參主要成分為丹參酮，丹參酮在改善微循環(huán)、促進(jìn)組織的再生與修復(fù)有重要作用。經(jīng)研究，仙靈骨葆多指標(biāo)溶出度測(cè)定中丹參酮ⅡA溶出度高，累積溶出百分率高。國(guó)內(nèi)藥學(xué)專家研究[16]表明，單味大黃對(duì)血漿cAMP含量過高及cAMP/cGMP比值升高有一定抑制作用, 從而達(dá)到了抗炎解熱效應(yīng)。Niu等[17]通過研究證實(shí)了川續(xù)斷皂苷Ⅵ可以激活P38和ERK1/2活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化，而且大鼠體外間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)向成骨細(xì)胞增殖和分化的過程中，川續(xù)斷皂苷Ⅵ也起到了重要的促進(jìn)作用。Lu等[18]提出知母皂苷BII能在mRNA和蛋白質(zhì)水平上減少炎性細(xì)胞因子如白介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的生成，并呈現(xiàn)劑量依賴性，知母皂苷BII還能抑制核因子NFκB的活性。Kim 等[19]認(rèn)為知母皂苷B具有抗炎作用，與知母皂苷BII功效類似，通過阻斷p38絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)生成，來達(dá)到抑制細(xì)胞炎癥因子NF-κB生成的目的。本研究中，實(shí)驗(yàn)組仙靈骨葆聯(lián)合SSZ在應(yīng)用1個(gè)周時(shí)患者的疼痛、晨僵癥狀即得以顯著改善，表明仙靈骨葆改善疾病癥狀的主要機(jī)制是通過抗炎、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)的作用來實(shí)現(xiàn)的，這也是仙靈骨葆在AS疾病過程中對(duì)中軸及周圍關(guān)節(jié)癥狀改善方面比傳統(tǒng)西藥治療更有效的重要原因。

綜上所述，仙靈骨葆聯(lián)合SSZ用藥治療AS能在短時(shí)間內(nèi)控制患者癥狀，患者依從性好，用藥安全，短期療效確切，是目前短期治療AS的較理想的中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合用藥選擇，但其遠(yuǎn)期療效及具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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Effect ofxianlinggubaocombined with sulfasalazine in a short period on maintenance treatment of patients with ankylosing spondyloarthritis

ZHENG Yu1,2, DANG Jianjun2, JIN Hongbin3, CHENG Hongyi2,

LI Qiang2, QI Lei2, WANG Lei2, WANG Jianwu2

(ThefirstdepartmentofOrthopedics,ShaanxiProvinceTraditionalChineseMedicine

Hospital,Xi′an710032)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the clinical effect of xianlinggubao combined with sulfasalazine (SSZ) on treatment of patients with ankylosing spondyloarthritis. MethodsSixty patients with AS were divided into experimental group and control group, 30 cases in each group. The experimental group was treated with xianlinggubao combined with SSZ for 12 weeks, while the control group was treated with SSZ. After treatment of 1, 3, 6, 12 weeks, BASDAI, BASFI, improved percentage, ESR, CRP, AS20% and AS50% were evaluated and compared between two groups.ResultsOne week after treatment, there was significant difference of BASDAI between two groups. Three weeks after treatment, there was significant difference of BASFI between two groups. Six and twelve weeks after treatment, there were significant differences of BASDAI and BASFI between two groups. ESR and CRP in the experimental group declined continuously after one week of treatment, while there was a declining trend 3 weeks after treatment in the control group. There were no severe adverse reactions in both groups. ConclusionApplication of xianlinggubao combined with SSZ in the treatment of AS is better than SSZ.

KEYWORDS:short-term treatment; ankylosing spondylitis; clinical effect

通信作者:黨建軍

收稿日期:2014-12-16

中圖分類號(hào):R 593.23

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)07-060-05DOI: 10.7619/jcmp.201507017