宋薇薇，謝　華，柴若楠，林小平，宋玲玲

(1.中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍呼吸內(nèi)科及變態(tài)反應疾病診治中心，遼寧　沈陽　110015；2.中國人民解放軍沈陽警備區(qū)門診部，遼寧　沈陽　110017)

變應原特異性舌下含服免疫治療兒童過敏性哮喘的療效及安全性評估

宋薇薇1，謝華1，柴若楠1，林小平1，宋玲玲2

(1.中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍呼吸內(nèi)科及變態(tài)反應疾病診治中心，遼寧沈陽110015；2.中國人民解放軍沈陽警備區(qū)門診部，遼寧沈陽110017)

[摘要]目的：評估變應原特異性舌下含服免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)兒童過敏性哮喘的臨床療效及安全性。方法：62例兒童過敏性哮喘患者隨機分為兩組，即SLIT組及對照組。SLIT組(n=31)在對癥治療基礎(chǔ)上加用2年SLIT；對照組(n=31)僅對癥治療。比較治療前后的哮喘癥狀評分、用藥評分、肺功能以及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：SLIT組患者的哮喘癥狀評分、用藥評分、肺功能指標與對照組比較明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。SLIT組無嚴重不良事件發(fā)生。結(jié)論：變應原特異性舌下含服免疫治療螨誘導的兒童過敏性哮喘安全有效。

哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道疾病，發(fā)病率逐年上升，我國近年來對全國的大規(guī)模調(diào)查顯示，兒童哮喘發(fā)病率較10年前明顯增加，僅小兒哮喘患者就達1 000萬之多，其中過敏為主要誘因[1]。我院于06年始開始應用粉塵螨滴劑治療塵螨引起的過敏性哮喘，取得較好療效，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2009年1月～2010年12月于我科確診的62例兒童過敏性哮喘不伴鼻炎患者，其中男33例，女29例，年齡5～13歲，平均8.2歲。隨機分為兩組，采用完全隨機化設(shè)計，隨機號碼用隨機數(shù)字表分組。變應原特異性舌下含服免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)組(n=31)，在對癥治療基礎(chǔ)上加用2年SLIT；對照組(n=31)，僅對癥治療。入選標準：①典型的哮喘臨床癥狀,符合哮喘診斷標準[2]；②年齡為4歲以上，病程至少1年；③屋塵螨和/或粉塵螨皮膚點刺試驗陽性、血清特異性IgE≥2級，其他吸入性變應原為陰性；④肺功能 FEV1.0大于 預計值70%。⑤未接受任何免疫治療。兩組患者治療前體溫、呼吸、心率、血壓、哮喘癥狀評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有受試者均獲得其監(jiān)護人簽署的知情同意書，并通過我院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1皮膚點刺試驗：對每位患者進行常規(guī)吸入變應原檢測，變應原包括屋塵螨、粉塵螨、 豚草、蒿草、貓、狗、牧草、樹木、葎草、向日葵、玉米 、蟑螂、多價霉菌，檢測試劑盒丹麥公司提供(Alutard ，ALK-Abelló A/S)。

1.2.2血清slgE檢測：采用UniCAP system熒光酶聯(lián)免疫法(瑞典)檢測血slgE，具體操作方法和結(jié)果判定標準參照說明。

1.2.3肺功能測定：應用MEDI soft 肺功能儀測定肺功能(比利時麥迪公司)。

1.2.4治療方法：SLIT方案：使用浙江我武生物科技有限公司生產(chǎn)的標準化粉塵螨滴劑，用法如下：第1周用1號藥，第1～7天分別舌下滴1、2、3、4、6、8、10滴；第2～3周分別舌下滴2、3號藥，用法同前；第4周用4號藥，每日舌下3滴，并以此量維持。具體使用方法：將粉塵螨滴劑滴于舌下，含1～3 min后吞咽，每天睡前用藥，療程2年。對照組僅對癥性藥物治療。所有患者均發(fā)放日記本，每日記錄哮喘癥狀評分、用藥情況、最大呼氣流速(peak expiratory flow PEF)及不良反應發(fā)生情況。

1.3癥狀及用藥評分標準:哮喘癥狀評分：參考Hogg等分別按氣促、咳嗽、喘鳴、胸悶癥狀評估[3]。日間、夜間癥狀(發(fā)作的頻率和程度)分別為0～5分、0～4分。哮喘用藥評分：參考Bousequet[4]，根據(jù)每天用藥種類和劑量分別換算，吸入沙丁胺醇： 1劑量單位為1噴，每吸入2噴沙丁胺醇計1分；茶堿：1劑量單位為1粒氨茶堿或1粒緩釋茶堿，1片茶堿計1分；口服激素：1劑量單位為1粒潑泥松，每日劑量<20 mg計4分，每日劑量≥20 mg計5分；吸入皮質(zhì)類固醇：1劑量單位為1噴二丙酸倍氯米松(250 μg/噴)，每吸入1噴二丙酸倍氯米松計1分。根據(jù)患者每日用藥記錄，計算每天用藥總分。

安全性評估：不良反應分為局部反應和全身反應，包括皮疹、口腔局部癥狀、胃腸道不適、腹瀉、疲勞、哮喘發(fā)作、過敏性休克等。嚴重不良事件包括危及生命或死亡。

1.4統(tǒng)計學分析：采用SPSS 11.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，有序分類資料采用秩和檢驗。

2結(jié)果

2.1兩組患者隨訪人數(shù)：SLIT組31例，失訪1例，對照組31例，失訪2例。兩組治療前哮喘癥狀評分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2兩組治療后哮喘癥狀評分比較：兩組治療后，哮喘癥狀評分均較治療前改善，但SLIT組改善明顯，SLIT組與對照組治療1年及2年后比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表1。

2.3兩組治療后對癥用藥評分比較：兩組治療后，用藥評分均較治療前下降，但SLIT組下降明顯，SLIT組與對照組治療1年及2年后比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.4兩組治療前、后肺功能比較：兩組治療后，肺功能得到改善，但SLIT組改善明顯，SLIT組與對照組治療2年后比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.5安全性分析：SLIT組有1例初用4號藥時輕度口腔發(fā)癢，未特殊處置，1周后癥狀消失，未發(fā)現(xiàn)與SLIT相關(guān)的嚴重全身不良反應。

組別SIT組 治療前 治療1年 治療2年 對照組 治療前 治療1年 治療2年 例數(shù)313130313029日均哮喘癥狀評分1.14±0.760.31±0.18①0.19±0.23②1.15±0.930.81±0.470.54±0.36用藥評分0.86±0.520.21±0.08①0.09±0.07②0.87±0.460.51±0.150.42±0.38PEF(%)82.87±4.5886.56±4.3594.76±4.36②81.98±4.2285.23±4.1188.12±4.30FEV1(%)81.98±2.3685.87±4.2394.03±6.27②81.87±3.4084.45±1.2088.76±6.12

注：與對照組治療1年后相比，①P<0.01；與對照組治療2年后相比，②P<0.01

3討論

變應原特異性免疫治療(ASIT)被認為是一種有可能從根本上調(diào)節(jié)變態(tài)反應發(fā)病機制的“對因療法”，是目前治療變應性鼻炎和哮喘的重要手段之一[5]。SLIT是指將一定劑量的特異性變應原置于舌下1~2 min后吞咽，確切的應命名為舌下-吞咽免疫治療(sublingual-swallow immunotherapy)，劑量和濃度由低至高，在3～5周內(nèi)達至預定的飽和劑量并維持一段時間，以刺激患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對該致敏原的耐受性，達到免疫治療的效果。

SLIT于1986年開始在國外應用，由于安全性良好，發(fā)生嚴重過敏反應的潛在風險極低[6]，近年來臨床上越來越多地關(guān)注SLIT這一新的治療方式。2006年的一篇薈萃分析涉及25項臨床試驗1 706例哮喘患者，療效指標包括癥狀評分、用藥評分、肺功能等，治療后，SLIT組整體癥狀積分顯著下降，應急用藥顯著減少，肺功能得到改善[7]。本研究對螨致敏的兒童過敏性哮喘進行了2年的臨床觀察，結(jié)果顯示：兩組患兒的哮喘癥狀都得到了不同程度的緩解，但SLIT組癥狀評分及對癥用藥較對照組均明顯減少，治療1年后兩組即出現(xiàn)明顯差別，說明SLIT可減少哮喘患者的合并用藥，改善癥狀；兩組患兒的肺功能也都得到改善， FEV1%、PEF%較基線相比均有所增高，但是增高程度不同，SLIT組優(yōu)于對照組，統(tǒng)計學差異出現(xiàn)在治療2年后。Tari研究表明SLIT在兒童哮喘的治療中是有效的[8]。SLIT改善了變應原特異性及非特異性的氣道高反應性，長期特異性免疫治療能使肺功能達到正常水平。本研究亦表明針對塵螨的對因治療可改善肺功能，但需要較長時間，提示免疫治療的長期性。

目前，對于兒童過敏性哮喘應用SLIT的療效和安全性已得到兒童哮喘國際共識(International Consensus On Pediatric Asthma，ICON)[9]的認可。特異性免疫治療有其明確的適應證[10]，其中一條為患者的臨床癥狀是由單一或少數(shù)變應原引起的。本研究取得較好療效原因之一正是均為單一變應原(塵螨)過敏的患者,且臨床癥狀與致敏原有明顯相關(guān)性。同時兒童哮喘是由多種炎癥因子如嗜酸性粒細胞、肥大細胞和T淋巴細胞等參與的氣道慢性炎性疾病[11]，因此特異性免疫治療聯(lián)合藥物抗感染治療也是取得治療成功的關(guān)鍵，本組患兒按GINA(全球哮喘防治創(chuàng)議Global Initiative for Asthma)標準規(guī)律給予對癥藥物，每3個月進行病情評估，根據(jù)PEF調(diào)整藥物劑量。SLIT起效后，在整個治療期間可以持續(xù)存在，主要表現(xiàn)在緩解變應性癥狀，減少對癥用藥的使用，從整體上改善患者的生活質(zhì)量。另外，長期的免疫治療可以糾正過敏性體質(zhì)患者的免疫偏離，影響變應性疾病的發(fā)病機制，目前國際上的共識是SLIT可能通過與SCIT相似的機制發(fā)揮作用[12-13]：即誘導Th1/Th2免疫偏移；抑制Th2細胞因子及其炎癥效應細胞；改變阻斷性抗體IgG的水平等。

SLIT的主要優(yōu)勢之一就是具有更高的安全性，從1986年至今，舌下脫敏治療無死亡病例報道，研究顯示SLIT治療的患者，每100,000,000次用藥出現(xiàn)1次過敏反應[14]，絕大部分不良反應發(fā)生在治療的起始階段。本研究僅在劑量遞增階段出現(xiàn)1例局部不良反應，無全身不良反應發(fā)生，提示SLIT治療過敏性哮喘安全性好，使患者在家中進行非注射免疫治療成為可能，尤其適合兒童?？谇火つぶ蟹蚀蠹毎⑹人嵝粤＜毎笆葔A性粒細胞的數(shù)量極為有限甚至缺如，且完整的基底膜可阻止變應原與黏膜下組織或血液中的炎癥細胞接觸，可能為SLIT具有較好安全性的機制。本研究表明對于單一螨過敏引起的兒童哮喘患者，堅持長期SLIT有效且安全性高，可作為初始、早期的治療手段應用于臨床。

參考文獻4

[1]全國兒童哮喘防治協(xié)作組.中國城區(qū)兒童哮喘患病率調(diào)查[J].中華兒科雜志，2003,41(1):123.

[2]中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志，2008，46(10)：743.

[3]Hogg JC，James AL，Pare PD.Evidence for inflammation in asthma [J].Am Rev Respir Dis，1991,143(3):S39.

[4]Bousquet J，Hejjaoui A，Clauzel AM，et al.Specific immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract Ⅱ.Prediction of efficacy of immunotherapy[J].J Allergy Clin Immunol,1988,82(6):971.

[5]Bousquet J,Khaltaev N,Cruz AA,et al.Allergic rhinitis and its impact on asthma.(ARIA)2008 update[J].Allergy，2008,63(Suppl 86):8.

[6]Gidaro GB,Marcucci F,Sensi L,et al.The safety of sublingual-swallow immunotherapy：an analysis of published studies[J]. Clin Exp Allergy,2005,35(5):565.

[7]Calamita Z，Saconato H，Pela AB,et al. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma：systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method[J]. Allergy,2006，61(10):1162.

[8]Tari MG,Mancino M,Monti G. Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite.A double-blind study[J]. Allergol Immunopathol(Madr)，1990.18(5):277.

[9]Papadopoulos NG，Arakawa H，Carlsen KH，et al. International Consensus on (ICON )Pediatric Asthma[J]. Allergy,2012，67(8)：976.

[10]Cox L，Nelson H，Lockey R，et al.Allergen immunotherapy：a practice parameter third update[J].J Allergy Clin Immunol，2011，127(1):S1.

[11]魁艷風,周宇芳.兒童哮喘的治療進展[J].吉林醫(yī)學,2012,33(8):1659.

[12]Canonica GW,Bousquet J,Casale T,et al.Sub-lingual immunotherapy：World Allergy Organization Position Paper 2009[J].Allergy,2009,2(Supplement s91)：1.

[13]Yacoub MR,Colombo G,Marcucci F,et al. Effects of sublingual immunotherapy on allergic inflammation:an update[J]. Inflamm Allergy Drug Targets,2012，11(4)：285.

[14]Cox LS. Sublingual immunotherapy：a comprehensive review[J].J Allergy Clin Immunol,2006，117(5):1021.

[關(guān)鍵詞]哮喘；過敏性；兒童；免疫療法；舌下

Evaluation of the efficacy and safety of sublingual immunotherapy to Children with Allergic Asthma

SONGWei-wei1,XIEHua1，CHAIRuo-nan1，etal(1.PLACenterofRepiratoryandAllergicDiseaseDiagnosingManagement，GeneralHospitalofShenyangMilitaryDistrict，Liaoning110015，China;2.Outpatientdepartment，TheShenyangGarrison，Liaoning110017，China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of sublingual immunotherapy(SLIT)to Children with Allergic Asthma.Method62 patients were randomly assigned two groups.31 patients were assigned to receive sublingual immunotherapy for two years，31 patients were assigned to receive no SLIT only symptomatic therapy.Asthma symptoms score，drug score，pulmonary function，adverse effect were assessed during the study.ResultsThe asthma symptoms score，drug score and pulmonary function of SLIT groups all improved significantly after the treatment with SLIT compared to control group(P<0.01).No severe adverse events occurred in SLIT group.ConclusionSLIT is efficacious and safe to Children with allergic asthma induced by mite.

Key Words:Asthma;Allergic,Children；Immunotherapy；Sublingual

[收稿日期：2014-10-08編校：王麗娜]