高維嘉

天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193

腸道在非酒精性脂肪肝病中醫(yī)藥治療中的地位和作用

高維嘉

天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193

從非酒精性脂肪肝病的發(fā)病機(jī)制、腸道與非酒精性脂肪肝病的關(guān)系、治療非酒精性脂肪肝病中具有腸道靶向性的中藥方劑入手探討腸道在非酒精性脂肪肝病中醫(yī)藥治療中的地位和作用，指出腸道與肝臟在功能上存在廣泛聯(lián)系，腸道菌群紊亂和腸壁通透性增加可促進(jìn)非酒精性脂肪肝病的發(fā)生和發(fā)展；隨著腸道對(duì)非酒精性脂肪肝病影響的深入研究，有可能找到從腸道入手治療非酒精性脂肪肝病的新途徑和策略；同時(shí)我國(guó)非酒精性脂肪肝病臨床治療中傳統(tǒng)中藥的療效不斷受到肯定，其中中藥治療靶向腸道及腸道菌群方面的研究，提供了很好的思路。

非酒精性脂肪肝??；腸道；靶向治療；中藥

近年來(lái)，非酒精性脂肪肝病(Non-alcohol ic fat ty liver disease，NAFLD)在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率不斷上升，同時(shí)也逐漸成為我國(guó)越來(lái)越嚴(yán)重的慢性肝病問(wèn)題。NAFLD的發(fā)生并不是單純性的，發(fā)病因素多種多樣，其中腸道微生態(tài)變化與NAFLD的關(guān)系日益受到重視。雖然NAFLD患者日益增多，但在臨床治療中缺乏理想治療藥物，靶向腸道藥物療效需要進(jìn)一步被證實(shí)。目前，傳統(tǒng)中藥治療NAFLD的療效逐漸受到肯定，包括靶向腸道及腸道菌群。本文就NAFLD治療中靶向腸道的中藥方劑及NAFLD與腸道的關(guān)系加以綜述。

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

通常NAFLD是指除酒精攝入過(guò)多、病毒感染、自身免疫、藥物等外因所導(dǎo)致的肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的脂肪變性。主要通過(guò)患者的病史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及超聲波檢查結(jié)果綜合診斷。肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚超過(guò)肝濕重的5%或5%以上的肝細(xì)胞在光鏡下可見(jiàn)脂肪小滴，可診斷為脂肪肝［1］。

Day CP［2］提出的“二次打擊”學(xué)說(shuō)作為NAFLD的經(jīng)典發(fā)病機(jī)制目前被廣泛認(rèn)可。首次打擊主要是指脂肪在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的過(guò)度聚集，導(dǎo)致肝臟脂肪變性，此過(guò)程與胰島素抵抗密切相關(guān)。第二次打擊為氧化應(yīng)激反應(yīng)，是在首次打擊的基礎(chǔ)上，由活性氧誘導(dǎo)的發(fā)生在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)。氧化應(yīng)激主要是由于肝細(xì)胞過(guò)多的游離脂肪酸暴露，增加了線粒體β氧化的反應(yīng)率，呼吸分解產(chǎn)生氧自由基，并且使細(xì)胞色素P4504A和P4502E1水平升高，導(dǎo)致參與再反應(yīng)的活性氧的數(shù)量增加。繼而引發(fā)細(xì)胞因子的釋放和細(xì)胞損傷，這些細(xì)胞因子主要包括TNF-α、IL-6和C反應(yīng)蛋白等。

另外肝臟是人體重要的免疫器官，血清中的游離脂肪酸、脂肪組織誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子及內(nèi)臟產(chǎn)生的內(nèi)毒素都會(huì)影響肝臟內(nèi)的免疫細(xì)胞，并且不同種類的免疫細(xì)胞之間也會(huì)相互影響，導(dǎo)致脂肪肝患者肝功能的異常。Kupf fer細(xì)胞是肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞，活化的Kupf fer細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧，在NAFLD的發(fā)病中起重要作用。由Kupf fer細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)或許會(huì)是NAFLD發(fā)病過(guò)程中造成肝損害的基礎(chǔ)，大量的脂質(zhì)堆積，使Kupf fer細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于“抗原”下，引起持續(xù)的炎癥反應(yīng)［3］。上述過(guò)程反復(fù)發(fā)生，形成炎癥-壞死循環(huán)，最終進(jìn)展為肝纖維化。

2 腸道與NAFLD的關(guān)系

2.1 NAFLD腸道微生態(tài)改變 腸道是人體最大的微生物寄生處，并在多方面影響人體的健康。一旦體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化，正常微生物群落的種群、活性發(fā)生了異?；蚨ㄎ晦D(zhuǎn)移，出現(xiàn)菌群失調(diào)，可使宿主致病。

在發(fā)生NAFLD時(shí)，腸道革蘭氏陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)繁殖，腸道定植抗力下降，腸道屏障功能受損，通透性增加，有相關(guān)實(shí)驗(yàn)對(duì)NAFLD患者十二指腸進(jìn)行活檢，結(jié)果提示組織中緊密連接蛋白之一的ZO-1表達(dá)減少［4］。在瘦素缺乏的NAFLD的ob/ob小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，ZO-1剝脫，occludin表達(dá)減少，炎癥細(xì)胞因子和門脈血內(nèi)毒素水平升高［5］。

另一方面，來(lái)源于腸道的脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)，即革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁脂多糖成分，具有多種生物活性，因腸道通透性增加進(jìn)入門脈，主要經(jīng)肝臟細(xì)胞解毒。正常情況下，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素進(jìn)入肝臟后被解毒清除；在患肝病時(shí)，內(nèi)毒素由門靜脈進(jìn)入肝臟后不能被解毒而進(jìn)入體循環(huán)，形成腸源性內(nèi)毒素血癥，同時(shí)損害肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死［6］。內(nèi)毒素導(dǎo)致肝損傷機(jī)制很復(fù)雜，LPS可直接損害肝細(xì)胞；還可以通過(guò)激活Kupf fer細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放炎性因子而間接損害肝細(xì)胞［3］。而在推動(dòng)NAFLD發(fā)生二次打擊中，腸道內(nèi)環(huán)境及腸道黏膜的屏障功能扮演了重要的角色，這就是腸道因素在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用。

腸源性內(nèi)毒素可直接損害肝細(xì)胞，還可影響肝細(xì)胞分泌功能，引起膽汁分泌障礙。肝臟在人體內(nèi)擔(dān)負(fù)著重要而復(fù)雜的生理功能，可持續(xù)不斷地分泌膽汁入十二指腸，參與脂肪、蛋白質(zhì)、糖、維生素、激素等的代謝，合成凝血因子，解毒及吞噬、免疫功能。肝臟的功能狀態(tài)與腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡息息相關(guān)。一方面肝臟分泌膽汁，結(jié)合型膽汁酸在小腸部位對(duì)由口腔、胃、回腸、盲腸來(lái)源的外籍菌有抑制作用，游離型膽汁酸在大腸內(nèi)通過(guò)調(diào)節(jié)pH值而調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。另一方面腸道菌群平衡可通過(guò)抑制內(nèi)毒素產(chǎn)生過(guò)量而起到保護(hù)肝臟的功能，還可以協(xié)助肝臟對(duì)脂肪、蛋白質(zhì)、糖、維生素、激素等的代謝的調(diào)節(jié)。各菌群間按一定比例組合，互相制約，互相依存，在質(zhì)和量上形成一定的生態(tài)平衡［7-8］。發(fā)生NAFLD時(shí)，內(nèi)毒素血癥引起膽汁分泌障礙，腸道動(dòng)力障礙、胃酸和腸酶分泌抑制等均可能引起小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、菌群組成失調(diào)，生態(tài)平衡被打破。相關(guān)研究證明NAFLD患者中小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的發(fā)生率較正常者顯著增高。在一脂肪肝患者40例糞便涂片菌群分析中，采用糞便快速涂片法對(duì)40例脂肪肝患者及40例健康志愿者進(jìn)行糞便菌群分析，結(jié)果得出患者組共12例存在腸道菌群失調(diào)癥，占30%，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分別為7例、4例、1例；對(duì)照組共5例存在腸道菌群失調(diào)癥，占12.5%，均為Ⅰ度，2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)［9］。

2.2 與NAFLD相關(guān)的特定菌種 越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中都可能發(fā)揮著非常重要的作用，菌2群結(jié)構(gòu)變化是僅僅發(fā)生在腸道內(nèi)毒素血癥的水平還是有特定的關(guān)鍵種類參與其中，是一個(gè)尚有爭(zhēng)議的問(wèn)題。

法國(guó)學(xué)者Le Roy T等通過(guò)移植腸道菌群研究其在2型糖尿病和NAFLD發(fā)生中的作用。2組無(wú)菌小鼠接受了微生物的移植：其中一組接受表現(xiàn)為胰島素抵抗綜合征合并肝臟脂肪變性小鼠(應(yīng)答組)的菌群移植，另一組接受普通小鼠(無(wú)應(yīng)答組)的菌群。16周后，接受癥狀組(應(yīng)答組，responder receivers，RR)菌群移植的小鼠表現(xiàn)出肝臟中的脂肪含量增加以及胰島素抵抗(insul inresistance，IR)；而接受正常組(non-responderreceivers，NRR)則保持著正常的血糖水平及胰島素敏感性。RR小鼠較正常小鼠也表現(xiàn)出較低的微生物水平，經(jīng)過(guò)分析毛螺菌科被認(rèn)為是在脂肪性肝病及IR方面最重要的菌種。這項(xiàng)研究表明，在動(dòng)物試驗(yàn)中，不同的微生物種群可引起不同的代謝反應(yīng)［10］。

近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)硫酸鹽還原菌SRB和肥代謝綜合征的發(fā)生有著密切關(guān)系。此研究組之前通過(guò)第二代測(cè)序技術(shù)對(duì)代謝綜合征小鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，在糖耐量異常的小鼠體內(nèi)SRB數(shù)量顯著上升，在代謝綜合征表型最嚴(yán)重的野生型高脂飲食組小鼠體內(nèi)，SRB菌的含量達(dá)到4.67%，而正常小鼠體內(nèi)的SRB僅為0.7%［11］。另有研究利用全微生物組關(guān)聯(lián)分析(MiWAS)通過(guò)對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化與宿主代謝表型的變化進(jìn)行全局性相關(guān)性分析解釋了這一問(wèn)題。腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化用新一代測(cè)序技術(shù)對(duì)進(jìn)化標(biāo)記165rRNA基因進(jìn)行測(cè)序或者全微生物組的測(cè)序來(lái)測(cè)量。得出結(jié)論，隨著12名重度肥胖癥患者在膳食干預(yù)中體重的減輕，身體狀況的好轉(zhuǎn)，腸道內(nèi)SRB在腸道菌群中的相對(duì)比例也顯著降低，提示SRB和代謝綜合征的潛在關(guān)系，表明SRB是腸道菌群中的一類重要的功能菌［12］。SRB可能的作用機(jī)制是通過(guò)硫化氫破壞腸屏障，促進(jìn)SRB細(xì)胞壁表面的LPS進(jìn)入血液，引發(fā)全身低度的慢性炎癥，導(dǎo)致肥胖等代謝綜合征的發(fā)生。特定的微生物種群引起特定的代謝反應(yīng)，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。這一理論給NAFLD治療帶來(lái)了新的思路，即對(duì)特定的微生物種群進(jìn)行干預(yù)。但是究竟有多少不同種群微生物與NAFLD直接相關(guān)，相關(guān)性究竟有多強(qiáng)還需進(jìn)一步研究。

3 治療NAFLD中具有腸道靶向性的中藥方劑

調(diào)節(jié)腸道菌群治療NAFLD，主要的手段為益生元以及益生菌的使用。但是腸道微生態(tài)制劑在人群中對(duì)NAFLD的療效，尚需大規(guī)模且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)進(jìn)一步加以證實(shí)。說(shuō)明對(duì)NAFLD患者的腸道干預(yù)治療的方法存在多種可能，中藥治療的療效和優(yōu)勢(shì)可能會(huì)在未來(lái)研究中得到驗(yàn)證和認(rèn)可。近年來(lái)，利用傳統(tǒng)中草藥調(diào)節(jié)腸道菌群的相關(guān)研究已取得了一些進(jìn)展，其中不僅包括單味中草藥及中草藥提取物，還包括部分中藥復(fù)方。

利用傳統(tǒng)中草藥調(diào)節(jié)腸道菌群主要機(jī)制有三方面。1)部分苦寒中藥具有直接抑菌、殺菌的作用，相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明利用黃連解毒湯灌胃可導(dǎo)致雙歧桿菌和乳酸菌數(shù)量下降［13］；2)中草藥中多糖類物質(zhì)對(duì)益生微生物具有明顯的扶植效應(yīng)，對(duì)致病菌的扶植效應(yīng)較弱，從而促使益生菌優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)［14］；3)某些中草藥具有抑制致病菌生長(zhǎng)及扶植益生菌生長(zhǎng)的能力，有研究表明金銀花中所含有的雙歧因子可以促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸菌的生長(zhǎng)［15］。

雖然調(diào)節(jié)腸道菌群的天然藥物及相關(guān)方劑種類繁多，筆者查閱文獻(xiàn)，找出對(duì)于NAFLD患者腸道菌群調(diào)節(jié)作用較佳，能改善NAFLD癥狀及相關(guān)檢查、檢驗(yàn)指標(biāo)的中藥及組方進(jìn)行了總結(jié)。

3.1 組方類

3.1.1 健脾活血方 有實(shí)驗(yàn)通過(guò)健脾活血方(白術(shù)、葛根、白芍、澤瀉、枳殼、姜黃等)對(duì)Lieber-Decar l i酒精飲料誘導(dǎo)的酒精性脂肪肝大鼠模型的干預(yù)研究?jī)?nèi)毒素導(dǎo)致的酒精性脂肪肝的治療，研究發(fā)現(xiàn)：模型組肝組織脂肪變性明顯，肝臟TG含量大幅度提高；同時(shí)血清肝組織GGT活性和血清ALT、AST活性及血漿內(nèi)毒素水平、TNF-α含量顯著升高。同時(shí)，小腸超微結(jié)構(gòu)顯示黏膜微絨毛的明顯損傷，提示腸通透性增加。收集大鼠糞便，Bead-beating法從大鼠糞便中抽提腸道菌群總DNA，進(jìn)行ERIC-PCR指紋圖譜檢測(cè)，脂肪肝大鼠模腸道菌群明顯改變，而健脾活血方能夠部分恢復(fù)腸道細(xì)菌群落的正常構(gòu)成。再次實(shí)驗(yàn)仍采用上述模型，并在取材前3小時(shí)給各組大鼠灌服等量LPS，結(jié)果顯示，模型組大鼠門脈血內(nèi)毒素含量大幅度高于正常，而藥物干預(yù)組的內(nèi)毒素含量顯著低于模型組［16］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，健脾活血方可以抑制的腸通透性增加，減輕內(nèi)毒素通過(guò)腸壁打擊肝臟所帶來(lái)的損傷。

3.1.2 四君子湯 在有關(guān)脂肪肝中醫(yī)證型流行病學(xué)調(diào)查中，指出475例脂肪肝患者中脾腎虧虛兼肝郁型就有296例,其主要癥狀有乏力、兩脅脹滿、頭暈、腹脹、組合舌象脈象分別以舌質(zhì)淡胖、淡暗，舌苔白膩、黃膩，脈象弦細(xì)、弦滑多見(jiàn)［17］。從中醫(yī)角度分析肥人“肥人多濕”“肥人多痰”只是其標(biāo)，所謂“壯人無(wú)積，虛人有之”，脂肪肝的根本病因在于本虛，這就從中醫(yī)病因病機(jī)方面解釋了為何脂肪肝患者大多數(shù)人具有脾虛的證候。

臨床中四君子湯是益氣健脾的代表名方，而NAFLD患者中脾虛證候相當(dāng)常見(jiàn)，脾主運(yùn)化，與消化系統(tǒng)關(guān)系最為密切，NAFLD患者中腹脹、兩脅脹滿等主要癥狀均與消化系統(tǒng)相關(guān)，多與腸道菌群失調(diào)及胃腸道動(dòng)力下降相關(guān)。有研究表明脾虛對(duì)應(yīng)腸道菌群的失調(diào)與紊亂［18］，脾虛模型小鼠用四君子湯治療后可改善腸道菌群失調(diào)［19］。另有實(shí)驗(yàn)利用ERIC-PCR圖譜技術(shù)在分子水平對(duì)脾虛型大鼠四君子湯治療前后腸道菌群進(jìn)行評(píng)價(jià)，得出了更有力的證據(jù)［20］。筆者認(rèn)為脾虛證候腸道菌群的改變主要責(zé)之于脾虛狀態(tài)下胃腸道動(dòng)力的改變，而胃腸道動(dòng)力改變必然引起微生態(tài)的改變，腸屏障的破壞，四君子湯及單味藥神曲均能改變胃腸動(dòng)力，促進(jìn)腸黏膜損傷修復(fù)?，F(xiàn)代藥理研究表明，四君子湯對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，既能抑制胃腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，減輕腹瀉，又能使小腸運(yùn)動(dòng)恢復(fù)正常［21］；提高脾虛大鼠血漿及組織中胃動(dòng)素的水平，胃動(dòng)素由內(nèi)分泌Mo細(xì)胞分泌的氨基酸多肽，其可促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)和刺激胃蛋白酶的分泌［22］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯通過(guò)降低CYP2E1表達(dá)、減少M(fèi)DA，從而增強(qiáng)機(jī)體清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用的能力，改善脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)對(duì)肝臟的損傷和保護(hù)肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能［23］。結(jié)果提示，動(dòng)物的一般狀況、各項(xiàng)指標(biāo)及病理改變均表明四君子湯對(duì)脂肪性肝病有一定治療作用，有望成為新的治療脂肪性肝病的天然藥物。所以，四君子湯對(duì)NAFLD患者中脾虛證候?qū)ΠY治療的應(yīng)用值得進(jìn)一步研究及推廣。

3.1.3 祛濕化瘀方 有研究采用高脂飲食脂肪肝等多種模型，以臨床經(jīng)驗(yàn)方祛濕化瘀方(茵陳、虎杖、姜黃、梔子等5味)干預(yù)，經(jīng)多批次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)對(duì)脂肪肝的防治作用顯著。并證明該方對(duì)多種脂肪肝動(dòng)物模型可高強(qiáng)度抑制FFA，以減輕其對(duì)下游“FFA-ctsb-TNFα”肝脂毒性通路的影響，而且對(duì)“FFActsb-TNFα”通路有直接干預(yù)作用［24-25］，還能夠有效減輕四氯化碳復(fù)合肝臟脂肪沉積及肝損害［26-27］，并且與改善脂質(zhì)代謝相關(guān)。然而近期通過(guò)PCR-DGGE技術(shù)及PCA分析研究又發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝模型大鼠腸道菌群較正常組發(fā)生顯著的變化，而祛濕化瘀方組的腸道菌群結(jié)構(gòu)顯著向著正常組菌群結(jié)構(gòu)偏移。提示祛濕化瘀方在菌群調(diào)整方面起重要作用。

3.2 單味中藥及提取物

3.2.1 黃連素 黃連素是從中藥黃柏和黃連之中提取而成，具有清熱、解毒功效，以往在我國(guó)被用來(lái)治療腸道感染性疾病。作為一種腸道抑菌藥，臨床主要用于腸道感染性疾病及腹瀉。其抗菌譜廣，體外對(duì)多種革蘭陽(yáng)性及陰性菌均具抑菌、殺滅作用。黃連素還可以增強(qiáng)白細(xì)胞及肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力。可以明顯抑制腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)，減少細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放，并且增強(qiáng)血清內(nèi)毒素的清除能力。由于內(nèi)毒素水平降低，腸道炎性反應(yīng)減輕，TNF-α、IL-6等炎性物質(zhì)的釋放減少，從而減輕肝臟損傷。并且炎性因子的減少還可以降低胰島素抵抗，從而對(duì)肝臟起保護(hù)作用。近期相關(guān)實(shí)驗(yàn)利用黃連素干預(yù)高脂飲食制備Babl/c小鼠脂肪肝模型，通過(guò)HE染色觀察肝組織學(xué)改變及血漿生化檢查結(jié)果，采用熒光定量PCR法相對(duì)定量檢測(cè)肝臟炎癥性因子CD14、l L-6、IL-1、TNF-α和盲腸內(nèi)容物中雙歧桿菌、乳酸菌。結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，模型組肝臟明顯脂肪變及炎癥，空腹胰島素、AST較對(duì)照組升高。HOME-IR則明顯升高，肝臟炎癥性因子CD14呈上升趨勢(shì)，IL-6、IL11、TNF-α均顯著升高，小鼠盲腸內(nèi)容物中雙歧桿菌和乳酸菌

含量明顯減少；與模型組相比，干預(yù)組肝組織病理學(xué)小葉內(nèi)炎癥減輕，體質(zhì)量、ALT、HOMA-IR明顯下降，F(xiàn)BG、空腹胰島素降低，AST呈下降趨勢(shì)，肝臟炎癥性因子CD14、l L-6、IL-1、TNF-α明顯低于模型組，盲腸內(nèi)容物中乳酸菌含量呈回升趨勢(shì)，雙歧桿菌則明顯增高。飲食喂養(yǎng)的Babl/c小鼠通過(guò)口服黃連素調(diào)整腸道菌群后，非酒精性脂肪性小葉內(nèi)炎癥明顯減輕，并影響了其易感因素的發(fā)生［28］。所以黃連素對(duì)NAFLD具有明顯改善作用，其機(jī)制與改善胰島素抵抗，降低低密度脂蛋白含量，減少炎性因子，減輕內(nèi)毒素血癥，調(diào)節(jié)腸道菌群等均相關(guān)，并且其價(jià)格低廉，可能成為今后中醫(yī)藥治療NAFLD及代謝綜合征的較佳選擇。

3.2.2 五味子 近年來(lái)五味子治療NAFLD的作用及其分子機(jī)制被廣泛認(rèn)可。其有效成份五味子乙素及五味子丙素的合成衍生物聯(lián)苯雙脂與雙環(huán)醇也有類似作用。代謝組學(xué)及分子生物學(xué)研究表明，五味子乙素在游離脂肪酸誘導(dǎo)的脂肪性變肝細(xì)胞模型上能抑制ADRP與SREBP吐的表達(dá)，而在高脂飼料引起的脂肪肝小鼠模型上能通過(guò)TNF-α依賴性抑制SREBP-1的表達(dá)而降低脂肪酸合成酶的表達(dá)。五味子具有降肝脂、保肝、抗氧化、抗胰島素抵抗等作用。在一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，利用五味子粉干預(yù)高脂飲食及酒精喂養(yǎng)的肝硬化Wistar大鼠模型，得出結(jié)論五味子喂飼的大鼠，腸道菌群有所調(diào)整，肝損傷明顯減輕［29］，說(shuō)明五味子具有保護(hù)肝臟的作用及調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。當(dāng)NAFLD未得到及時(shí)治療，病情不斷加重就會(huì)造成肝損害，菌群失調(diào)程度往往與肝功能損害程度有關(guān)，而這時(shí)利用五味子治療肝損害的同時(shí)又能扶植腸道正常菌群生長(zhǎng)，對(duì)緩解NAFLD癥狀有較好效果。

3.3 靶向腸道NAFLD中醫(yī)藥治療的意義 NAFLD患者常有不同程度的腸道菌群失調(diào)，所以在選擇用藥時(shí)，可選一些具有扶植正常菌群生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)菌群失調(diào)、提高定植力的藥物。上述組方、單味藥及中藥提取物多為具有益生元作用的藥物，能有效調(diào)整腸道菌群，緩解NAFLD相關(guān)癥狀，預(yù)防慢性肝損傷，對(duì)肝臟起保護(hù)作用，是較為理想的靶向腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)劑及肝臟保護(hù)劑。

總之，以腸道為靶位的NAFLD中醫(yī)藥治療研究前景廣闊，不僅是中醫(yī)藥臨床治療實(shí)踐的現(xiàn)代詮釋，還有可能成為NAFLD治療的重要手段。對(duì)于這一嶄新領(lǐng)域，應(yīng)結(jié)合臨床進(jìn)一步總結(jié)、研究，使得傳統(tǒng)中醫(yī)藥在NAFLD治療中取得新進(jìn)展。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華肝病雜志，2003，11(2): 8．

［2］Day CP，James OF.Steatohepatitis:a tale of two"hits"［J］.Gastroenterology，1998，114(4):842-845.

［3］ 羅玉政，宋林學(xué)，龔建平.庫(kù)普弗細(xì)胞在內(nèi)毒素血癥致肝損傷中的作用［J］.國(guó)際消化病雜志，2006(5):351-353.

［4］Miele L，Valenza V，La Tor re G，et al.Increased intestinal permeabi lity and tight junction al terations in nonalcoholic fatty liver disease［J］.Hepatology，2009，49(6):1877-1887．

［5］Brun P，Catsagl iuolo I，Leo VD，et al.Increased intestinal permeabi lity in obese mice:new evidence in the pathogenesis of nonalcohol ic steatohepatitis［J］. Am J Physiol Gast rointest Liver Physiol，2007，292(2): 518-525．

［6］ 林敏西.肝病與腸源性內(nèi)毒素血癥防治［J］.中國(guó)感染控制雜志，2003，2(1):74-78.

［7］ 賀杰，吳小平.腸道菌群失調(diào)與慢性肝?。跩］.國(guó)際消化病雜志，2012，32(1):4-5.

［8］ 秦慶福，李洪福.慢性肝病與腸道菌群的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24(5):476-477.

［9］ 姚玉川，馮天杰，王建業(yè)，等.脂肪肝患者40例糞便涂片菌群分析［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2007，19(1):96.

［10］施軍平.2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)國(guó)際肝病會(huì)議非酒精性脂肪性肝病研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2012(7): 29-32.

［11］Zhang C，Zhang M，Wang S，et al.Interactions between gut microbiota，host genetics and diet relevant to development of metabol ic syndromes in mice［J］.ISME J，2010，4(2):232-241．

［12］殷曉晨，費(fèi)娜，肖水明，等.重度肥胖癥患者膳食干預(yù)前后腸道內(nèi)硫酸鹽還原菌的定量檢測(cè)［J］.中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24(8)：691-695.

［13］羅海華，董姝，張晟，等.黃連解毒湯對(duì)小鼠腸道的影響［J］.熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2009，9(4)：369-371.

［14］徐永杰，張波，張神騰.牛蒡多糖的提取及對(duì)小鼠腸道菌群的調(diào)節(jié)作用［J］.食品科學(xué)，2009，30(23)：428-431.

［15］冉域辰，黎海芪.金銀花水提物對(duì)卵清蛋白過(guò)敏小鼠腸道菌群的影響［J］.臨床兒科雜志，2006，24(9)：759-761.

［16］彭景華，方志紅，崔劍巍，等.健脾活血方對(duì)酒精復(fù)合內(nèi)毒素脂多糖誘導(dǎo)的肝損傷大鼠庫(kù)普弗細(xì)胞活化信號(hào)通路的干預(yù)［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2007，5(3):302-306．

［17］王雁翔，王靈臺(tái)，高月求，等.脂肪肝中醫(yī)證型流行病學(xué)調(diào)查及其中醫(yī)病因病機(jī)初探［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25(2):126-130.

［18］吳三明，張萬(wàn)岱.脾虛泄瀉患者腸道微生態(tài)學(xué)的初步研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合脾胃雜志，1996，4(4):203-204.

［19］任光友，張貴林，盧素琳，等.四君子湯對(duì)動(dòng)物腸菌失調(diào)及正常胃腸功能的藥理研究［J］.中成藥，2000，22(7):504-506.

［20］王卓，彭穎，李曉波.四君子湯對(duì)兩種脾虛模型大鼠腸道菌群紊亂的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29(9):825-829.

［21］張曼.四君子湯提取物調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用及其機(jī)理研究［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2001．

［22］魏彥明，宗瑞謙，楊孝樸.實(shí)驗(yàn)性脾虛證大鼠血漿胃泌素和胃動(dòng)素含量變化及四君子湯對(duì)其調(diào)整作用［J］.中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2001，21(3):281-283．

［23］紀(jì)小霞，季陳杰，高艷鳳，等.四君子湯對(duì)小鼠急性酒精肝損傷的保護(hù)作用研究［C］.北京：中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)中獸醫(yī)學(xué)分會(huì)2013年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集，2013:7.

［24］李紅山，馮琴，許麗莉，等.祛濕化瘀方對(duì)脂肪肝大鼠脂聯(lián)素--游離脂肪酸代謝路徑的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2009，7(6):546-551．

［25］李紅山，馮琴，胡義揚(yáng)，等.祛濕化瘀方改善脂肪肝大鼠游離脂肪酸代謝的機(jī)制［J］.中醫(yī)雜志，2010，51(3):262-264．

［26］顧宏圖，李紅山，馮琴，等.祛濕化瘀復(fù)方防治實(shí)驗(yàn)性脂肪肝的藥效學(xué)觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2009，19(3):154-155.

［27］李紅山，馮琴，胡義揚(yáng)，等.祛濕化瘀方對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠肝臟脂質(zhì)沉積的干預(yù)效應(yīng)［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29(12):1092-1095.

［28］曹毅，徐雷鳴，潘勤，等.黃連素灌胃對(duì)非酒精性脂肪性肝炎小鼠腸道菌群的影響［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16(2): 137-140.

［29］申梅淑，宋明勛，張淑芹.五味子對(duì)肝硬化大鼠及腸道菌群的影響［J］.中國(guó)林副特產(chǎn)，2003(1):8.

The Roleof Intestinal Tract in Treating Non-alcoholic Fatty LiverDisease w ith ChineseMedicine

GAOWeijia
Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China

To clearly probe the role the intestinaltractplayed in the treatmentofnon-alcoholic fatty liverdisease w ith Chinesemedicine,the pathogenesisof non-alcoholic fatty liver,the relationship between the intestinal tractand non-alcoholic fatty liver disease aswell as the TCM prescription targeting the intestine for the non-alcoholic fatty liver diseasewere studied in the paper.In the study,the broader relationsbetween the intestinal tractand the liver in the function were indicated;the imbalance of intestinal bacteria and the better permeability of the intestinalwalls could promote the occurrence and development of the non-alcoholic fatty liver disease.The relevant researches deepened could help to find new therapies and strategies in treating non-alcoholic fatty liver disease by improving the condition of the intestines.Meanwhile the curative effectof Chinesemedicine are gaining affirmation,especially the researches of the Chinesemedicine aiming the intestines and bacteria balances are providing the new lines of thinking.

non-alcoholic fatty liverdisease;intestinal tract;taryeted therapy;Chinesemedicin

R512.6

A

1004-6852(2015)01-0137-05

2014-02-16

高維嘉(1988—)，男，在讀博士研究生。研究方向：肝膽病的中西醫(yī)結(jié)合治療。