趙 蔚，彭亞琪 綜述，任慶蘭審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科 400016)

·綜 述·

狄諾塞麥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

趙 蔚，彭亞琪 綜述，任慶蘭△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科 400016)

骨腫瘤；狄諾塞麥；RANK/RANKL/OPG軸

骨是大部分實(shí)體腫瘤的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，其中以乳腺癌及前列腺癌尤為常見(jiàn)[1-2]。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致嚴(yán)重骨相關(guān)事件(skeletal related event，SRE)發(fā)生，SRE在病變局部表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、脊髓壓縮性骨折，膀胱、直腸及生殖系統(tǒng)的功能障礙等，全身性改變包括高鈣血癥及腎衰竭等[2-3]。

由此可見(jiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤所致的SRE嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、生存時(shí)間，并增加了患者的經(jīng)濟(jì)壓力[4]，因此選擇合理有效的治療手段非常重要。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療方法多包括藥物治療、放射治療、手術(shù)治療以及分子靶向治療，各項(xiàng)治療措施療效各異[3]，其中靶向治療是針對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用的某個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生發(fā)展，而將不良反應(yīng)降至最低。近年來(lái)在這個(gè)思路的指導(dǎo)下各種新藥層出不窮，在多種疾病的治療上也取得了里程碑式的進(jìn)展[5-6]。本文主要探討近年新上市的一種針對(duì)骨轉(zhuǎn)移中重要信號(hào)通路細(xì)胞核因子κB受體活化因子(receptor activator of NF2κB,RANK)/RANK配體(RAN ligand,RANKL)/骨保護(hù)因子(osteoprotegerin,OPG) 軸(RANK/RANKL/OPG軸)的分子靶向藥物狄諾塞麥的作用機(jī)制、目前應(yīng)用于臨床的療效及前景。

1 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移機(jī)制

骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展過(guò)程中存在4個(gè)基本要素：癌細(xì)胞，成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞以及提供癌細(xì)胞生長(zhǎng)的骨基質(zhì)[2]。100多年前，Stephen Paget提出“種子和土壤”假說(shuō)，即轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞(即種子)更傾向于在富含營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的骨基質(zhì)(即土壤)中定植，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ和Ⅱ、血小板源生長(zhǎng)因子和骨形成蛋白等，當(dāng)破骨細(xì)胞通過(guò)分泌蛋白酶等增進(jìn)骨吸收的同時(shí)，大量生長(zhǎng)因子也隨之釋放，成為癌細(xì)胞生長(zhǎng)的沃土[1]。

轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞不能直接破壞骨質(zhì)，其發(fā)生轉(zhuǎn)移首先要激活破骨細(xì)胞分化成熟，再由破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨質(zhì)吸收造成腫瘤性骨質(zhì)破壞才能進(jìn)一步在局部繼續(xù)種植生長(zhǎng)，此時(shí)涉及一個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即RANK/RANKL/OPG軸。RANK是RANKL刺激破骨細(xì)胞分化和成熟的惟一靶受體，在破骨細(xì)胞膜上的表達(dá)數(shù)量也是相對(duì)穩(wěn)定的；人RANKL屬于腫瘤壞死因子(TNF)超家族成員，RANKL基因編碼兩種形式的Ⅱ型跨膜蛋白和一種分泌蛋白，在體內(nèi)RANKL主要以膜結(jié)合蛋白的形式存在，主要由成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，可與破骨細(xì)胞表面RANK結(jié)合后促進(jìn)破骨細(xì)胞前體分化成熟，此外，RANKL還高表達(dá)于淋巴結(jié)、胸腺、肺，在脾、淋巴細(xì)胞、骨骼肌、胃及甲狀腺等器官組織也可檢測(cè)到表達(dá)。OPG亦屬于 TNF受體家族成員，是一種分泌型糖蛋白，同樣為RANKL的受體，在多數(shù)器官中OPG均高度表達(dá)，它通過(guò)與RANKL結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性阻斷RANKL/RANK的相互作用，抑制破骨細(xì)胞分化、減少骨吸收[3-4,7]。

破骨細(xì)胞膜上的RANK數(shù)量較為穩(wěn)定，幾乎沒(méi)有哪種骨誘導(dǎo)因子能影響它的表達(dá)[5]，因此骨組織局部微環(huán)境中RANKL和OPG表達(dá)的相對(duì)水平(即RANKL/OPG)是決定破骨細(xì)胞形成及活性的關(guān)鍵，其最終決定骨的吸收和形成，若OPG表達(dá)水平高于RANKL，則破骨細(xì)胞形成受抑；若OPG表達(dá)水平低于RANKL，則破骨細(xì)胞形成活躍。體內(nèi)許多因素均可以通過(guò)改變OPG及RANKL表達(dá)水平來(lái)調(diào)控破骨細(xì)胞活性[8]，有研究表明嚴(yán)重溶骨性破壞的患者RANK/RANKL/OPG比值比對(duì)照組明顯升高，提示OPG表達(dá)減少或RANKL表達(dá)增加與溶骨性骨破壞密切相關(guān)[9]。

因此，在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移時(shí)骨組織破壞的主要機(jī)制是腫瘤細(xì)胞上調(diào)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨組織發(fā)生溶骨性破壞，被破壞的骨基質(zhì)釋放出多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子又促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨基質(zhì)中生長(zhǎng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨組織中侵襲性生長(zhǎng)，釋放出更多細(xì)胞因子，形成惡性循環(huán)。在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，破骨細(xì)胞的激活是關(guān)鍵步驟，而其中RANK/RANKL/OPG軸發(fā)揮了重要作用[3-4,7]。

2 狄諾塞麥作用機(jī)制

狄諾塞麥?zhǔn)且环N人源性靶向RANKL的單克隆抗體，其對(duì)人類(lèi)RANKL具有高親和力和特異性[7]。最初主要用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松以增加患者骨密度，降低患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，2010年11月狄諾塞麥正式由FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的SRE[10]。其作用機(jī)制與前面所講的骨轉(zhuǎn)移機(jī)制密切相關(guān)，因?yàn)樽鳛镽ANKL受體之一的OPG屬于TNF受體家族成員，正常情況下僅與多余的RANKL相結(jié)合，從而達(dá)到RANK/RANKL/OPG通路的相對(duì)平衡[3,4,7]，而狄諾塞麥為RANKL的人源性單克隆抗體，其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與RANKL結(jié)合，阻斷了RANK/RANKL結(jié)合，從而阻斷腫瘤骨轉(zhuǎn)移最關(guān)鍵的破骨細(xì)胞激活這一步驟，進(jìn)而阻斷了惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的通路。目前臨床已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、前列腺癌、骨巨細(xì)胞瘤、腎癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤等實(shí)體腫瘤預(yù)防骨相關(guān)事件，以期提高患者生活質(zhì)量，并且證實(shí)起到一定的療效[1-5]。

3 狄諾塞麥預(yù)防SRE作用

狄諾塞麥通過(guò)預(yù)防癌癥患者的骨質(zhì)流失，從而可以達(dá)到預(yù)防SRE。一個(gè)大型前列腺癌試驗(yàn)顯示狄諾塞麥組和安慰劑組之間的骨密度(bone mineral density，BMD)存在顯著的差異,狄諾塞麥組增加的BMD與安慰組之間存在差異；同樣的，狄諾塞麥在減少椎體骨折率方面也存在優(yōu)勢(shì)[11]。在另一個(gè)大型乳腺癌試驗(yàn)(HALT-BC)中包括激素受體陽(yáng)性且正在接受輔助性芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者，其腰椎BMD也較安慰劑組有所增加，且其骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物有所降低，而以上兩個(gè)試驗(yàn)中兩組之間不良事件的發(fā)生沒(méi)有差異[12]。

對(duì)于預(yù)防SRE，目前臨床上廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物為雙磷酸鹽類(lèi)。而理論上講，因狄諾塞麥?zhǔn)荝ANKL的人源化單克隆抗體，與體內(nèi)的天然封閉性抗體OPG相當(dāng)，故其親合力強(qiáng)；因其在體內(nèi)只與RANKL結(jié)合，而不與其他TRAIL或TNF相結(jié)合，故其特異性比OPG高；因其生物半衰期長(zhǎng)于OPG，可以在體內(nèi)作用更長(zhǎng)時(shí)間，故用藥周期長(zhǎng)；因其為人源化單克隆抗體，在體內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生中和性抗體，故幾乎不會(huì)產(chǎn)生耐藥[7]。以上幾個(gè)方面均優(yōu)于目前廣泛應(yīng)用的雙磷酸鹽類(lèi)。

從臨床試驗(yàn)的相關(guān)結(jié)果看。在Ⅰ期試驗(yàn)中對(duì)狄諾塞麥的藥物安全性,藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與雙磷酸鹽類(lèi)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示狄諾塞麥的骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物呈劑量-依賴(lài)的方式快速減少，并且其安全好，患者更加耐受[13]。另外，兩個(gè)獨(dú)立的Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了狄諾塞麥對(duì)乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移多次給藥方案的療效和安全性，結(jié)果顯示在初次接受治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中狄諾塞麥對(duì)于抑制骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展,較第四代雙磷酸鹽更有優(yōu)勢(shì)[14]。有Ⅲ期試驗(yàn)直接比較了狄諾塞麥和唑來(lái)膦酸在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的作用，狄諾塞麥主要延遲的是首次發(fā)生SRE的時(shí)間；此外,狄諾塞麥顯著降低了多發(fā)的SRE (由分析隨后發(fā)生的SRE的時(shí)間得出) 的風(fēng)險(xiǎn)；而兩個(gè)處理之間的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似，更重要的結(jié)論是唑來(lái)膦酸組更易出現(xiàn)發(fā)熱、骨痛、關(guān)節(jié)痛、腎衰竭等，而狄諾塞麥發(fā)生了更多的是低鈣血癥、牙痛，而不是下頜骨壞死(ONJ)[15]。在Fizazi等[16]的試驗(yàn)中,對(duì)比了唑來(lái)膦酸和狄諾塞麥在前列腺癌中的作用，結(jié)果顯示狄諾塞麥組首次發(fā)生SRE的時(shí)間比唑來(lái)膦酸組延遲。而在急性藥物反應(yīng)和腎毒性方面，狄諾塞麥也比唑來(lái)膦酸更安全[16]。以上各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明狄諾塞麥在減少骨質(zhì)流失，延遲首次發(fā)生SRE的時(shí)間等方面有明顯效果，并且其安全性及效果均明顯優(yōu)于雙磷酸鹽。

4 狄諾塞麥預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用

對(duì)于人們更為期待的總生存期(OS)，狄諾塞麥并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。雖然從理論上來(lái)說(shuō)干擾骨的RANKL/RANK/OPG軸就有可能阻斷骨轉(zhuǎn)移的通路，延緩骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展。同時(shí)在1項(xiàng)晚期乳腺癌的動(dòng)物模型中狄諾塞麥減輕了骨的腫瘤負(fù)荷，阻礙了腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)了小鼠的生存期[17]。但是，在1項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中,對(duì)于目前無(wú)骨轉(zhuǎn)移但具有骨轉(zhuǎn)移的高危因素且已行去勢(shì)治療的前列腺癌患者中，狄諾塞麥組與安慰劑組相比，其OS組間并無(wú)差異，但狄諾塞麥顯著延遲了骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間，延長(zhǎng)了無(wú)骨轉(zhuǎn)移的生存時(shí)間，其中位的平均無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存時(shí)間增加[18]，但更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果也未達(dá)到預(yù)期效果。目前較為普遍的解釋是因?yàn)槠乒羌?xì)胞的激活并非只有OPG、RANKL、RANK的參與，還有許多相關(guān)的因子，如M-CSF和sRANKL等均參與調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的激活，而狄諾塞麥只是阻斷了RANKL/RANK/OPG軸這條途徑的其中一個(gè)因子。但狄諾塞麥目前取得的臨床效果足以鼓舞人們通過(guò)這一通路去找到更多的靶點(diǎn)，從而找到針對(duì)骨轉(zhuǎn)移更多的治療方式。此外，既然對(duì)無(wú)骨轉(zhuǎn)移的生存時(shí)間有所延長(zhǎng)，表明其至少對(duì)于骨轉(zhuǎn)移過(guò)程的抑制是有極積作用的，也恰恰說(shuō)明惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的總生存時(shí)間與骨轉(zhuǎn)移的早晚并不是完全成比例的，這也提示對(duì)于總生存時(shí)間的延長(zhǎng)，或許應(yīng)該把出現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移之前的某些微環(huán)境的變化作為突破口。

5 狄諾塞麥預(yù)防及治療腫瘤的作用

狄諾塞麥除了阻斷介導(dǎo)腫瘤誘導(dǎo)引起的骨質(zhì)破壞外，還有研究顯示，它也參與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[19]。大型流行病學(xué)研究顯示,絕經(jīng)后婦女應(yīng)用雌孕激素聯(lián)合的激素替代療法較單獨(dú)使用雌激素替代療法增加了患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[20]，這表明孕酮對(duì)乳腺癌的形成是一種重要的危險(xiǎn)因素，而孕酮可能致癌的確切機(jī)制目前仍然不是很清楚，但通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)孕酮通過(guò)RANKL/RANK/OPG軸間接影響腫瘤的形成過(guò)程[6]。然而，根據(jù)目前間接的臨床證據(jù)，狄諾塞麥對(duì)腫瘤形成的預(yù)防效果雖然相對(duì)較小[12,21]，但其最終定論必須等待目前正在進(jìn)行的ABCSG-18和D-CARE研究結(jié)果才可以得出明確的結(jié)論[6]。

骨巨細(xì)胞瘤(GCTB)是一種富含巨細(xì)胞的骨病變，一般來(lái)說(shuō)，它被定義為良性病變，大部分的病灶為局限性，首選手術(shù)治療，如果手術(shù)治療效果欠佳或者不能手術(shù)的患者，局部放射治療也是有效的，但放射治療也為局部治療，其遠(yuǎn)期效果仍然需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)支持，還有部分GCTB被世界衛(wèi)生組織定義為“侵襲性潛在惡性病變”，這些GCTB常常出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，多部位復(fù)發(fā)或者出現(xiàn)功能異常而不能手術(shù)切除，從而造成治療上的選擇難題[22]，而狄諾塞麥的出現(xiàn)則為GCTB的治療提供了新的突破。經(jīng)研究證明破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的聚集與間充質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)RANKL[23]，RANKL的表達(dá)也是GCTB引起侵襲性骨損害的原因，而狄諾塞麥通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANK-RANKL信號(hào)通路從而抑制破骨細(xì)胞活性，甚至消滅巨細(xì)胞[24]。

在1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，狄諾塞麥可使治療后復(fù)發(fā)或難切除GCTB患者的腫瘤成分出現(xiàn)明顯改變、骨破壞減少[23]；另外一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示對(duì)于無(wú)法手術(shù)(如腫瘤位于骶骨或脊柱，或出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的多發(fā)病灶等)或接受挽救手術(shù)的GCTB患者使用狄諾塞麥，其疾病進(jìn)展控制率較高[25]；而對(duì)于不適合手術(shù)或手術(shù)部位較復(fù)雜的GCTB，狄諾塞麥治療可以增加手術(shù)機(jī)會(huì)或者使手術(shù)操作更簡(jiǎn)單[22]。以上試驗(yàn)均提示狄諾塞麥對(duì)于骨巨細(xì)胞瘤的治療是有一定價(jià)值的，為臨床治療提供了新的選擇，但因?yàn)镚CTB為一種慢性疾病，目前的相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)還不能給出狄諾塞麥最佳的用藥時(shí)間，是否有利于最終治療等，我們目前仍然需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)支持和解決這些臨床上更為復(fù)雜的問(wèn)題。

6 展 望

狄諾塞麥主要用于治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，其在許多方面優(yōu)于目前臨床使用較廣的雙磷酸鹽類(lèi)，但其應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者中預(yù)防SRE甚至有可能預(yù)防惡性腫瘤的形成顯得越來(lái)越重要,其正處于相關(guān)臨床試驗(yàn)階段，有望將其應(yīng)用于更多的疾病治療，比如在GCTB中的應(yīng)用，仍有待進(jìn)一步研究[6-7]。本文所綜述的分子靶向藥物即狄諾塞麥只是阻斷了RANK/RANKL/OPG軸這條途徑的其中一個(gè)因子，預(yù)測(cè)其可能通過(guò)這條通路找到更多的靶點(diǎn)，從而找到針對(duì)骨轉(zhuǎn)移更多的治療方式[26]?；谔岣呋颊呱尜|(zhì)量，以及疾病本身治療意義來(lái)講，對(duì)狄諾塞麥的研究會(huì)越來(lái)越深入，其應(yīng)用范圍也一定會(huì)越來(lái)越廣泛，比如目前已有資料顯示其應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎前景可觀，日本已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，相信很快就會(huì)有應(yīng)用于更多其他領(lǐng)域。

[1]Yuasa T,Yamamoto S,Urakami S,et al.Denosumab:a new option in the treatment of bone metastases from urological cancers[J].Onco Targets Ther,2012,5(5):221-229.

[2]Rolfo C,Raez LE,Russo A,et al.Molecular target therapy for bone metastasis:starting a new era with denosumab,a RANKL inhibitor[J].Expert Opin Biol Ther,2014,14(1):15-26.

[3]Santini D,Procopio G,Porta C,et al.Vincenzi B et al:natural history of malignant bone disease in renal cancer:final results of an Italian bone metastasis survey[J].PLoS One,2013,8(12):e83026.

[4]So A,Chin J,Fleshner N,et al.Management of skeletal-related events in patients with advanced prostate cancer and bone metastases:Incorporating new agents into clinical practice[J].Can Urol Assoc J,2012,6(6):465-470.

[5]Yoneda T,Tanaka S,Hata K.Role of RANKL/RANK in primary and secondary breast cancer[J].World J Orthop,2013,4(4):178-185.

[6]Drooger JC,van der Padt A,Sleijfer S.Denosumab in breast cancer treatment[J].Eur J Pharmacol,2013,717(1/3):12-19.

[7]Narayanan P.Denosumab:a comprehensive review[J].South Asian J Cancer,2013,2(4):272-277.

[8]Casas A,Llombart A,Martin M.Denosumab for the treatment of bone metastases in advanced breast cancer[J].Breast,2013,22(5):585-592.

[9]Arrigoni C,De Luca P,Gilardi M,et al.Direct but not indirect co-culture with osteogenically differentiated human bone marrow stromal cells increases RANKL/OPG ratio in human breast cancer cells generating bone metastases[J].Mol Cancer，2014,13(1):238.

[10]El-Amm J,Freeman A,Patel N,et al.Bone-Targeted therapies in metastatic Castration-Resistant prostate cancer:evolving paradigms[J].Prostate Cancer,2013,2013:210686.

[11]Smith MR,Egerdie B,Hernández Toriz N,et al.Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer[J].N Engl J Med,2009,361(8):745-755.

[12]Ellis GK,Bone HG,Chlebowski R,et al.Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(30):4875-4882.

[13]Kamby C,Tarp S,Mellemgaard A,Christensen R,et al.Prevention of skeletal related events in patients with bone metastases from solid tumours[J].Ugeskr Laeger,2014,176(8A)：1-5.

[14]Lipton A,Steger GG,Figueroa J,et al.Extended efficacy and safety of denosumab in breast cancer patients with bone metastases not receiving prior bisphosphonate therapy[J].Clin Cancer Res,2008,14(20):6690-6696.

[15]Martin M,Bell R,Bourgeois H,et al.Bone-related complications and quality of Life in advanced breast cancer:results from a randomized phase Ⅲ trial of denosumab versus zoledronic acid[J].Clin Cancer Res,2012,18(17):4841-4849.

[16]Fizazi K,Carducci M,Smith M,et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer:a randomised,double-blind study[J].Lancet,2011,377(9768):813-822.

[17]Canon JR,Roudier M,Bryant R,et al.Inhibition of RANKL blocks skeletal tumor progression and improves survival in a mouse model of breast cancer bone metastasis[J].Clin Exp Metastasis,2008,25(2):119-129.

[18]Smith MR,Saad F,Coleman R,et al.Damiao R et al:denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer:results of a phase 3,randomised,placebo-controlled trial[J].Lancet,2012,379(9810):39-46.

[19]Armstrong AP,Miller RE,Jones JC,et al.Dougall WC:RANKL acts directly on RANK-expressing prostate tumor cells and mediates migration and expression of tumor metastasis genes[J].Prostate,2008,68(1):92-104.

[20]Chlebowski RT,Kuller LH,Prentice RL,et al.Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopausal women[J].N Engl J Med,2009,360(6):573-587.

[21]Henry DH,Costa L,Goldwasser F,et al.Vadhan-Raj S et al:randomized,double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer(excluding breast and prostate cancer)or multiple myeloma[J].J Clin Oncol,2011,29(9):1125-1132.

[22]Skubitz KM.Giant cell tumor of bone:current treatment options[J].Curr Treat Options Oncol，2014,15(3):507-518.

[23]Thomas D,Carriere P,Jacobs I.Safety of denosumab in giant-cell tumour of bone[J].Lancet Oncol,2010,11(9):815.

[24]Panzica M,Luke U,Omar M,et al.New therapy approaches for giant cell tumors[J].Unfallchirurg,2014,117(10):883-891.

[25]Chawla S,Henshaw R,Seeger L,et al.Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone:interim analysis of an open-label,parallel-group,phase 2 study[J].Lancet Oncol,2013,14(9):901-908.

[26]Huh JE,Lee WI,Kang JW,et al.Formononetin attenuates osteoclastogenesis via suppressing the RANKL-induced activation of NF-κB,c-Fos,and nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic 1 signaling pathway[J].J Nat Prod,2014,77(11):2423-2431.

趙蔚(1990-)，碩士在讀，主要從事腫瘤研究。

△通訊作者，Tel:13206010867;E-mail:245331625@qq.com

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