胡 忠 綜述，楊 媚審校

(重慶市北部新區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 401121)

慢性阻塞性肺疾病急性加重中血清降鈣素原的臨床應用進展

胡 忠 綜述，楊 媚Δ審校

(重慶市北部新區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 401121)

降鈣素；肺疾病，慢性阻塞性；細菌感染；抗生素

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床上的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，保守估計全球約有9.8%的男性及5.6%的女性罹患，造成了沉重的衛(wèi)生經(jīng)濟負擔[1]。COPD的重要臨床特征是在整個慢性病程中可不止一次出現(xiàn)急性發(fā)作，影響患者健康及生命質(zhì)量，嚴重時甚至導致需要入住ICU，增高了臨床病死率。超過80%的COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是由各種原因的感染引起，而其中超過50%為細菌性感染所致。對引起AECOPD感染病原體的及時診斷及針對性治療一直是其臨床診斷及治療的關(guān)鍵[2]。目前對AECOPD的感染病原類型及抗生素使用方式仍存在爭議，且臨床上亟需靈敏的無創(chuàng)性檢測指標來輔助診斷及指導治療。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的前肽，也是細菌所致感染性炎癥的重要血清標志物之一，已被證實可在多種疾病中有效鑒別細菌及非細菌感染[3]。通過動態(tài)監(jiān)測AECOPD患者血清PCT水平，可有效鑒別感染種類及優(yōu)化抗生素的使用，改善治療效果。PCT在AECOPD中的應用價值也日趨得到學者的重視，已有多項臨床研究完成。因此本文對這方面的相關(guān)臨床研究情況進行簡要的綜述，以供臨床參考。

1 AECOPD與細菌感染

AECOPD以急性惡化的癥狀(通常為急劇咳嗽及呼吸急促)為特點，嚴重時可出現(xiàn)呼吸衰竭，患者需要立即藥物和(或)住院治療[4]。目前，AECOPD的診斷仍完全依賴于臨床表現(xiàn)，尚無有效的客觀生物標志物可用于AECOPD的準確診斷及評估[5]。AECOPD按 Koutsokera等[6]的標準可分為Ⅰ～Ⅲ型，有呼吸困難、痰量增多及膿痰者為Ⅰ型，具有膿痰及另兩個癥狀之一者為Ⅱ型，僅有呼吸困難或痰量增多為Ⅲ型。臨床上，Ⅰ/Ⅱ型一般需要使用抗生素治療，而Ⅲ型一般不需抗生素治療。

目前認為大部分的AECOPD是由細菌、病毒或真菌等病原體的急性感染導致發(fā)病。其中約40%～60%的AECOPD由細菌感染引起[7]。迄今為止只有很少的研究深入評估了細菌感染在AECOPD中的作用。部分研究顯示，COPD穩(wěn)定狀態(tài)下定植在呼吸道菌群的改變并不參予AECOPD的發(fā)生，因此AECOPD更可能是由于外來感染細菌(或其他病原體)所致[8]。近來，研究者對COPD穩(wěn)定狀態(tài)(非AECOPD)下定植于下呼吸道及肺部的細菌進行了研究。Fodor等[9]研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD期間肺部的菌群在種類組成上與穩(wěn)定狀態(tài)時并無顯著改變；Tunney等[8]納入40例AECOPD患者的研究也得到了相似的結(jié)論，同時發(fā)現(xiàn)在抗生素治療后期較初期可以分離出更多的厭氧菌。因此，導致AECOPD的致病菌并非都來自外界細菌的急性感染，而是一些定植的“致病菌”在某些條件生長超過一定的閾值即可導致AECOPD[10]。無論是基于原有定植細菌譜的改變還是新侵入的致病菌，臨床經(jīng)驗都顯示，在AECOPD期間即使未明確病原體，經(jīng)驗性抗生素治療7～10 d也可顯著降低治療失敗率及住院病死率[11]。Albert等[12]關(guān)于阿奇霉素的隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)顯示，針對COPD患者使用阿奇霉素預防性治療(長達12個月)，相較于對照組(無阿奇霉素的一般治療)可降低AECOPD發(fā)病率達到25%，這也間接證明，AECOPD中的大部分患者都是由細菌感染引起。

2 PCT與細菌性感染

PCT由116個氨基酸組成，為無激素活性的糖蛋白(相對分子質(zhì)量13.0×103)，其在外周血中的半衰期約為24～30 h。學者最早于1993年首次發(fā)現(xiàn)細菌性膿毒血癥患者血清PCT出現(xiàn)顯著升高，提示其可能是細菌性感染的一種特異性血清生物學指標。隨后的深入研究不斷對其結(jié)構(gòu)功能與臨床價值進行了豐富。PCT屬于類似細胞因子的激素(hormokines)，可像激素樣表達，但在炎癥狀態(tài)下更多地表現(xiàn)細胞因子功能。在無細菌感染的患者，體內(nèi)的PCT主要經(jīng)由甲狀腺濾泡旁C細胞及肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞(K細胞)參與的神經(jīng)內(nèi)分泌途徑合成，降鈣素Ⅰ基因(calcitonin-Ⅰ，CALC-Ⅰ)是其主要調(diào)控基因。經(jīng)由這種方式產(chǎn)生的PCT很少，而且基本不會釋放入血液。因此，人血清PCT水平正常狀態(tài)下低于0.05 ng/mL。但在一些特殊的非感染情況下也可出現(xiàn)PCT生理性升高，如出生后2 d內(nèi)的新生兒外周PCT可出現(xiàn)生理性增高，可達21.00 ng/mL；而長期血液透析患者在無感染的情況下外周血中PCT可達到1.50 ng/mL，在這些狀態(tài)下使用PCT來判斷感染并不準確[13]。除了這些特殊情況外，機體在被致病細菌感染時產(chǎn)生的內(nèi)源性炎癥介質(zhì)可刺激甲狀腺外的組織合成并釋放PCT，血清PCT水平2～3 h即可升高，12～48 h可達到峰值，2～3 d后才恢復正常。這一過程主要包含兩個時相：(1)主要由細菌本身或內(nèi)毒素刺激所致PCT釋放的早期相(約為感染后2～3 h內(nèi))；(2)主要由促炎癥細胞因子[如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1、IL-6及IL-12等]誘導甲狀腺濾泡外的多種組織釋放大量PCT的延遲釋放相(約為感染后12～48 h內(nèi))[14]。此外，對外科手術(shù)后、大面積創(chuàng)傷、燒傷等處于全身應激狀態(tài)的患者，PCT可在48～72 h內(nèi)出現(xiàn)明顯上升，但如果沒有合并細菌感染，72 h后PCT水平會急劇下降，因此單次PCT的檢測還需考慮這些因素，全程動態(tài)的監(jiān)測PCT更受臨床青睞。大量的研究表明，特別是在細菌感染下，血清PCT升高水平與感染的范圍及嚴重程度正相關(guān)[15]。

內(nèi)毒素或針對細菌釋放的炎癥細胞因子(如IL-1β，TNF-α，IL-6、IL-12等)可促進PCT的產(chǎn)生。但是，病毒感染可引起多類免疫細胞合成的干擾素(IFN)-α及IFN-γ表達升高，同時抑制TNF-α的合成，而且IFN-γ可直接抑制PCT合成，從而引起PCT的表達降低，因此在大多數(shù)病毒感染的情況下，PCT并不出現(xiàn)表達升高[13]?；谏鲜鲈?，PCT作為細菌感染的標志物似乎更具有特異性，可用于區(qū)分細菌或病毒的感染。如Wacker等[16]完成的薈萃分析顯示(n=3 244)，PCT用于診斷細菌性感染的敏感度為0.77(95%CI：0.72～0.81)，特異性為0.79(95%CI：0.74～0.84)，受試者工作曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.85(95%CI：0.81～0.88)。這些結(jié)果也提示PCT用于細菌感染有著良好的早期診斷價值。

3 PCT用于AECOPD的臨床價值

作者認為，PCT在AECOPD中臨床應用價值主要體現(xiàn)在早期診斷、疾病嚴重程度評估及預后、指導治療這3個方面。目前確定AECOPD是否由細菌感染所致及明確細菌種類十分困難。首先，25%～50%的穩(wěn)定狀態(tài)COPD患者在深部痰液(或肺部沖洗液)的分離培養(yǎng)中都可發(fā)現(xiàn)細菌，由此導致感染病原菌的分離培養(yǎng)特異性較低。其次，對感染微生物的檢測方法仍相對不足，作為診斷金標準的細菌培養(yǎng)周期較長，難以及時用于指導抗生素的使用。因此，研究者一直在探索更為準確敏感的指標來確定AECOPD中的細菌感染及指導抗生素使用。

PCT和其他炎癥相關(guān)急性時相蛋白(如C反應蛋白)在感染后升高存在一定的時間重疊，但PCT在區(qū)別細菌與病毒感染上顯示出更為特異性的優(yōu)勢，因此用于AECOPD的早期診斷有著十分重要的臨床價值。目前，有多種PCT檢測方法可供臨床選擇，包括KRYPTOR，VIDAS系統(tǒng)(Biomerieux)，BRAHMS PCT(DiaSorin)和Elecsys BRAHMS PCT(羅氏)[17-18]。不同的檢測方法在靈敏度上存在一定差異，但都可較好的用于臨床診斷檢測。PCT對于區(qū)分AECOPD患者不同感染細菌種類有一定的參考價值。如Lacoma等[19]的研究顯示，76例AECOPD患者的痰培養(yǎng)陽性者PCT的均值依次為：金黃色葡萄球菌(0.44 ng/mL)、肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌混合感染(0.34 ng/mL)，腸桿菌(0.20 ng/mL)，煙曲霉菌(0.15 ng/mL)，肺炎鏈球菌(0.14 ng/mL)，銅綠假單胞菌(0.11 ng/mL)，流感嗜血桿菌(0.09 ng/mL)，卡他莫拉菌(0.07 ng/mL)。Mueller等[20]在一項前瞻性隊列研究(n=925)中發(fā)現(xiàn)，PCT用于血液的細菌性感染有著較高的診斷價值，cutoff水平為0.10 ng/mL時，診斷細菌感染的靈敏度可達到99%，使用0.25 ng/mL 及0.50 ng/mL作為診斷cutoff值時可分別降低血液培養(yǎng)率37%及52%。劉遠新等[21]的研究通過PCT與痰培養(yǎng)在AECOPD患者細菌感染中的診斷價值的對比研究發(fā)現(xiàn)，PCT可快速準確地提示AECOPD是否由細菌感染引起(2 h內(nèi))。Falsey等[22]的研究也顯示，使用PCT可以特異性的診斷COPD基礎上的侵入性細菌感染，使用PCT≥0.25 ng/mL作為臨界值時，診斷的特異性可達96%，但是靈敏度卻只有31%。這些研究反映了PCT在用于細菌感染中的特異性診斷價值。

此外，PCT的另一個重要臨床價值是用于指導針對AECOPD患者的抗生素治療。PCT用于指導呼吸道感染抗生素治療時，對于cutoff值范圍的選定十分重要，目前參考的范圍多按照<0.10 ng/mL、0.10 ng/mL～0.25 ng/mL、>0.25 ng/mL～0.50 ng/mL、>0.50 ng/mL 4個范圍界定抗生素的應用[23]。如果血清PCT水平升高，且已開始抗生素治療，推薦根據(jù)疾病嚴重程度每1～2天復查PCT值，如果PCT達到停藥標準(<0.25 ng/mL)或者較初始高水平(>5.00 ng/mL)顯著下降80%～90%[24]。值得注意的是，為確保安全，對于入住ICU的患者應使用更為特殊的診斷標準，并考慮并發(fā)癥及呼吸衰竭情況[2]。已有大量的研究數(shù)據(jù)來支持PCT用于指導抗生素使用的臨床價值。此外，常用于治療AECOPD的糖皮質(zhì)激素并不會影響PCT表達，因此非抗生素類藥物對PCT的干擾較低，使PCT更能準確地反映細菌感染的狀態(tài)[23]。如康彬等[25]研究顯示，不同類型AECOPD(包含抗生素治療與非治療組)外周白細胞計數(shù)并不能反映細菌感染的狀態(tài)，而血清PCT可作為AECOPD的細菌感染標志物并指導抗生素使用。Christ-Crain等[26]對疑診為社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患者(n=243)的RCT研究是對PCT指導抗生素使用的第1項重要研究，研究中使用的cutoff值范圍為：PCT<0.10 ng/mL時顯著減少治療，<0.25 ng/mL時減少治療，>0.25 ng/mL時加強治療，>0.50 ng/mL時顯著加強治療。結(jié)果顯示在臨床轉(zhuǎn)歸(病死率)相似的情況下，實驗組抗生素使用頻率及持續(xù)時間較對照組顯著降低(44%vs. 83%，P<0.01)。Stolz等[27]在研究AECOPD患者抗生素使用情況時發(fā)現(xiàn)，PCT 指導的抗生素組抗生素使用率較常規(guī)治療組明顯下降(72%降至40%，P<0.01)，但兩組在預后，包括再次加重的頻率及再次加重間隔時間無明顯差別，且 PCT 指導治療組FEV1較常規(guī)治療組顯著提高。在另外一項重要的多中心研究中，Schuetz等[28]將1 359例下呼吸道感染患者分為PCT指導的抗生素治療組與對照組。在PCT指導組中的AECOPD亞組(n=228)中發(fā)現(xiàn)，PCT指導下抗生素使用率顯著降低(69.9%vs. 48.7%)，抗生素平均使用縮短51.0%，治療相關(guān)不良反應降低23.7%，住院時間也顯著縮短(P<0.05)。這些研究結(jié)果也證明了PCT指導AECOPD患者抗生素治療的臨床價值，對于改善患者病情及縮減抗生素使用頻率與持續(xù)時間有重要幫助。

4 問題及展望

PCT作為的一項無創(chuàng)敏感血清學指標，在細菌性感染所致AECOPD的早期診斷、病情評估及預后、抗生素使用決策方面有重要的臨床應用價值，可以達到早期鑒別診斷、改善病情及優(yōu)化藥物經(jīng)濟學的目的。未來仍需更多更完善的研究數(shù)據(jù)對PCT臨床應用的cutoff值、重癥AECOPD患者適用情況及病原學診斷特異性等方面進行深入闡述。

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胡忠(1979-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事呼吸科重癥疾病研究。

△通訊作者，Email:tougaohu001@163.com。

述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.23.047

R563.1

A

1671-8348(2015)23-3291-04

2015-02-08

2015-07-16)