邱義穩(wěn)，宋 航，趙 婕，楊艷麗，范世偉，江小瑜，鐘大平

從醫(yī)學(xué)角度講， 高原系指海拔3000 m 以上的高地，而5000 m 以上為特高海拔高原。 眾所周知，低氧是高原環(huán)境中紅細胞增多癥的重要誘發(fā)因素[1]。 然而，作為一種極端的生存環(huán)境， 高原環(huán)境除了會降低動脈血氧分壓導(dǎo)致明顯的血流動力學(xué)變化外， 對其他系統(tǒng)也會產(chǎn)生重大影響[2]。研究證明，高原環(huán)境與視網(wǎng)膜出血[3]、高原肺水腫[4]和高原腦水腫之間有密切關(guān)系， 高原低壓低氧及脫水可能增加靜脈血栓形成的風(fēng)險[5]。 Anand 等[6]發(fā)現(xiàn)，在高原環(huán)境中，發(fā)生自發(fā)性血管栓塞的幾率是平原的30 倍。 其他研究也證實， 高原環(huán)境與深靜脈或動脈血栓形成之間有關(guān)[7]。 血小板的活化是血栓形成過程中的重要步驟，因此，探討高原環(huán)境中血小板變化所涉及的機制具有重大意義。 雖然大多數(shù)研究認為高原環(huán)境缺氧是引起血小板減少癥的原因[8]，然而目前關(guān)于血小板數(shù)目在高原環(huán)境中變化并無統(tǒng)一定論[9]，血小板增加、不變、減少均有報道。 本綜述旨在提供一個全面系統(tǒng)的分析總結(jié)， 以期對臨床工作及后續(xù)研究提供參考。

1 高原環(huán)境與促血小板生成素變化

促血小板生成素（TPO）對巨核細胞發(fā)育具有重要作用[10]，它能促使巨核細胞體積增大及數(shù)量增加，刺激血小板特異性標記物（CD41 和CD61）的表達，盡管它并不會立即導(dǎo)致血小板從巨核細胞釋放，但最終會增加血漿中血小板的濃度。 因此，研究高原環(huán)境中TPO 濃度的變化，可為血小板數(shù)目變化提供依據(jù)。一項涉及玻利維亞空軍志愿者的研究表明，在海拔3600 m 處停留48 h 及1 w 后，受試者血小板出現(xiàn)持續(xù)而明顯的升高， 而血清中TPO 水平則下降，因此認為，高原環(huán)境中血小板的生成與TPO 無關(guān)。然而，Hartmann 等[11]研究表明，在海拔1000～1800 m 生活1～2 w 受試者中，TPO 水平與血小板數(shù)目同步增加， 而且兩者之間成正相關(guān)。有報道1 例自身免疫性血小板減少癥患者，在海拔1800 m 的環(huán)境中休假3 w 后，血小板恢復(fù)正常，由此推測，高海拔環(huán)境會通過TPO 誘導(dǎo)血小板生成增多[12]。 另外，Nakanishi 等將大鼠暴露于模擬5500 m 高原環(huán)境的低壓艙中， 發(fā)現(xiàn)5 d 后其血小板數(shù)目明顯降低，由此認為，低氧低壓為血小板減少的主要原因。他同時發(fā)現(xiàn)，TPO mRNA 水平在暴露于低壓缺氧環(huán)境后的0.5～3 d 減少， 但在第5 d 或7 d 恢復(fù)正常。 血小板數(shù)目和TPO mRNA 水平的變化并不同步， 從而認為TPO 不是造成低壓低氧誘導(dǎo)的血小板減少癥的原因。 上述研究結(jié)果提示，在海拔3000 m 以下的環(huán)境中，TPO 似乎參與了血小板改變的過程，而在3000 m 以上的高原環(huán)境中，TPO 的變化與血小板可能并沒有直接關(guān)系。 因此，TPO 是否參與高海拔環(huán)境中血小板數(shù)目改變目前仍不清楚，可能與受試者或動物暴露于高海拔環(huán)境的速度、高度和停留時間有關(guān)。

2 低氧條件下巨核細胞生成

巨核細胞是血小板的前體細胞，其發(fā)育、成熟，破裂出核后形成盤狀血小板[13]。 在缺氧條件下，對巨核細胞的研究和探索有助于理解高原環(huán)境是如何影響血小板的改變。Lebedeva 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，急性和慢性缺氧對巨核細胞生成的影響不同，前者增加較幼稚血小板的生成，而后者增加成熟血小板的生成，兩者均促進巨核細胞的增殖和分化。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧狀態(tài)下，巨核系- 紅系祖細胞增加，而粒系- 巨噬系祖細胞下降[15]。 另外兩項研究利用從臍帶血分離的CD34pos 細胞， 在濃度為0 和20%有氧條件下進行24 h 的體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)巨核系祖細胞的集落形成未受影響[16-17]。 然而，這并不能說明巨核細胞的生成不受缺氧的影響，因為Saxonhouse 等[17]在1%、5%、20%氧濃度體外培養(yǎng)10～12 d 的共培養(yǎng)實驗中發(fā)現(xiàn)， 在低氧環(huán)境中會致巨核細胞集落形成減少， 表明缺氧對巨核細胞的成熟有間接抑制作用。Bradford[18]認為，短期缺氧造成巨核細胞生成增加，而長期缺氧會使巨核細胞成熟障礙，使巨核細胞數(shù)目下降。 總之，上述缺氧的研究也未展現(xiàn)出一致的結(jié)果， 可能與受試者或動物暴露于缺氧的時間及濃度有關(guān)， 急性缺氧可能會造成巨核細胞的短暫增加及較原始的幼稚血小板的生成， 長期缺氧會造成巨核細胞成熟障礙及成熟血小板的生成。 因此，高原環(huán)境對巨核細胞生成的影響需要更多研究工作， 以確認高原低氧環(huán)境對巨核細胞生成的影響。

3 紅細胞增多與血小板減少

高原環(huán)境致紅細胞增多已成為大家的共識。有研究認為，紅細胞和血小板的前體細胞存在著競爭關(guān)系（稱為干細胞競爭）。 McDonald 等[19]證實了長時間（超過7 d）大劑量（共80 U）的促紅細胞生成素（EPO）會造成紅細胞增加及血小板減少。 并且通過體內(nèi)實驗證實，高原環(huán)境中存在類似的生化改變和臨床數(shù)據(jù)，得出紅系和巨核系有共同的前體細胞的假說[20]。 此外，有人觀察到，紅細胞增多癥的患者或小鼠會出現(xiàn)血小板持續(xù)和顯著降低。 Kojima[21]也發(fā)現(xiàn)，紅細胞增多的患者出現(xiàn)周期性血小板減少，可能與造血干細胞池的不穩(wěn)定有關(guān)。Kauppi 等[22]建立了HBB-B2 基因的小鼠模型，也是高水平的EPO 突變模型，并發(fā)現(xiàn)了該模型特征性的紅細胞增多及血小板減少。 因此，干細胞競爭的理論為在高原環(huán)境中血小板改變提供了一個合理的解釋，但確切的分子機制仍需要進一步探索。

4 小結(jié)

低氧低壓的高原環(huán)境會引起一系列的病理生理變化，如視網(wǎng)膜出血、肺水腫、血栓栓塞性疾病等，其中紅細胞增多最為普遍。 但該環(huán)境下血小板的變化缺乏共識，血小板增高、不變、降低均有報道，且不同研究之間得出的結(jié)論差異較大，并且各項研究均缺乏深入的機制探討，因此，很難說上述提及的某一方面是高原環(huán)境中血小板改變的關(guān)鍵因素。因為高原環(huán)境下機體的適應(yīng)性反應(yīng)是一個相當復(fù)雜的過程[23]，上述提及的各個因素都參與了血小板變化的調(diào)節(jié)。 值得一提的是，有研究者將缺氧分為短期和長期的高原缺氧[18]，對大鼠[24]、小鼠[25]以及兔[26]進行了研究，發(fā)現(xiàn)短期缺氧引起血小板增多，長期缺氧造成血小板降低。 該研究結(jié)果在一定程度上解釋了各研究結(jié)論不同的原因，即不同研究之間所涉及的缺氧時間可能存在較大差異，導(dǎo)致最終結(jié)果不同。當然，也不排除其他原因的存在。值得注意的是， 有研究者根據(jù)高原環(huán)境中TPO 和血小板數(shù)目的非平行關(guān)系，得出血小板減少不受TPO 影響的結(jié)論似乎欠妥，因為在Kaushansky[10]的綜述中提到，血小板減少癥可以出現(xiàn)在TPO mRNA 水平正常的動物中， 而且血小板本身就可以負反饋調(diào)節(jié)TPO， 這意味著在TPO 和血小板生成之間存在復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)關(guān)系，Kuter 等[27]證實了兩者存在著廣泛的動態(tài)調(diào)節(jié)。此外，在人類和某些動物中，TPO 不能立即增加血小板的生成，要在第3～5 d 后才能使血小板增加。 因此，TPO 和血小板的不平行變化不能排除前者對后者改變的作用及影響。

總之， 高原環(huán)境中血小板數(shù)目變化情況仍存在爭議，由于高原環(huán)境中影響血小板生成的因素眾多，包括機體進入高原環(huán)境的速度、高度、停留時間和是否世居者等。 因此，不難理解各項研究結(jié)果之間存在的巨大差異。 另一方面，高原環(huán)境血小板生成的調(diào)控是一個極其復(fù)雜的、動態(tài)的過程，今后的研究應(yīng)區(qū)別機體的急性反應(yīng)與慢性適應(yīng)性習(xí)服情況的不同。

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