蔣偉明，王 敏，蘆 偉

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院/湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院,湖北 宜昌 443000)

兒童格林-巴利綜合征研究進展

蔣偉明，王 敏，蘆 偉

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院/湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院,湖北 宜昌 443000)

格林-巴利綜合征；診斷；兒童

兒童格林-巴利綜合征(Guillian-Barre syndrome，GBS)在1916年由Guillian 和Barre兩位學者首次報道并命名。它是一種自身免疫性周圍神經疾病，損害周圍神經和神經根脫髓鞘病變，嚴重者可出現(xiàn)繼發(fā)性軸突變性。GBS發(fā)病率因各地區(qū)不同而異，大致為(0.6～1.9)/10萬[1]。本文著重闡述了兒童GBS的病因與發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療的最新進展。

1 病因與發(fā)病機制

GBS發(fā)病原因及發(fā)病機制尚不明確，多數學者認為與病毒感染或自身免疫異常有關[2-3]。本病大多起病急驟，患兒病前常伴有前驅非特異性感染性疾病等防御功能低下表現(xiàn)，以發(fā)病前1～3周感染非特異性疾病，可能與EB病毒、巨細胞病毒、肺炎支原體、空腸彎曲菌和人類免疫缺陷病毒等前驅感染有關。文獻報道我國GBS患兒多與空腸彎曲菌(campylobacter jejuni,Cj)感染有關[4-5]。Yuki等[6]檢測出55例GBS中國患者的Cj抗體陽性率與抗神經節(jié)苷脂抗體顯著相關。吳梅等[7]用脂多糖誘導急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經炎(AIDP型GBS，又稱經典型GBS)患者和急性運動軸索性神經病(acute motor axonal neuropathy，AMAN型GBS，又稱變異型GBS)患者核細胞，發(fā)現(xiàn)GBS患者細胞核上清液中免疫活性成分對周圍神經損傷有明顯特異性。Cj的脂多糖在分子結構上與人類周圍神經中的神經節(jié)苷脂GM1、GDLa 等相似，導致機體對二者的交叉免疫反應產生抗神經節(jié)苷脂自身抗體，誘導體內免疫活性細胞對周圍神經損傷[8]。此外，淋巴細胞、巨噬細胞在GBS發(fā)病機制中具有重要作用。患兒在病毒感染的作用下，自體反應性T細胞明顯增高，誘導巨噬細胞表面MHC-Ⅱ類分子抗原的表達，致T細胞介導的細胞毒素作用引起一系列的免疫學變化，B細胞產生抗周圍神經髓鞘的抗體，直接使周圍神經髓鞘脫失和軸索損傷[9]。

2 臨床表現(xiàn)及分型

GBS患兒呈急性或亞急性起病，但多自發(fā)急性起病，從起病時四肢對稱性弛緩性癱瘓癥狀到進行性惡化。與患兒腦神經、脊神經、呼吸肌受損程度，患兒非特異性感染因素有關。

多數患兒起病前1～4周可有胃腸道或呼吸道感染癥狀或疫苗接種史。以感染性疾病后1～3 周，在頸、肩、腰和下肢等部位突然出現(xiàn)劇烈的神經根疼痛，急性進行性對稱性軟癱，多表現(xiàn)為進行性雙側肢體無力，典型者在數小時或數天后從下肢無力上升至軀干、上肢無力或累及腦神經，兩側對稱性肢體或顱神經弛緩性麻痹，腱反射減弱或消失，周圍型感覺障礙，部分患兒伴有自主神經系功能障礙，自主神經功能障礙，病情嚴重者出現(xiàn)顱神經或呼吸肌麻痹。感覺障礙一般表現(xiàn)為肢體遠端感覺異常如燒灼、麻木、刺痛和不適感等癥狀，部分患兒在神經干部位有明顯壓痛，多數患兒抬腿時疼痛。運動障礙患兒其突出癥狀為進行性肌肉無力，多數患兒呈上行性麻痹，肢體遠端多重于近端，少數患兒下行性麻痹。對于伴自主神經系統(tǒng)癥狀的GBS患兒，從腦干自主神經、脊髓側柱、神經根、交感神經節(jié)、副交感神經均有病變，其臨床表現(xiàn)為：心律和血壓改變失常，如心動過速、心動過緩、心律失常、高血壓、低血壓、波動性血壓；神經-內分泌異常、出汗異常、內臟和瞳孔括約肌功能改變，如括約肌功能障礙、面色潮紅或蒼白、流涎、腸梗阻、毛發(fā)脫落、指甲變薄等。自主神經癥狀常見皮膚潮紅、發(fā)作性面部發(fā)紅、出汗增多、心動過速、手足腫脹及營養(yǎng)障礙等。顱神經麻痹患兒常表現(xiàn)為語音小，吞咽困難或進食時嗆咳，顏面無表情。對少數重癥患兒，其全部顱神經均可受累。呼吸肌麻痹可致通氣功能發(fā)生障礙，導致缺氧和二氧化碳潴留均可刺激心臟交感神經使心率加快，心搏出量增加，根據臨床癥狀及體征，結合影像學檢查判斷呼吸肌受累情況。

有研究指出，疼痛是發(fā)病早期最常見癥狀，50.0%的病例出現(xiàn)不同程度的肢體疼痛；且GBS以AIDP型為主要分型，其次表現(xiàn)為AMAN型[5]。AMAN型患者中以腹瀉感染起病者起病急，癥狀重，病情進展快，多見呼吸肌麻痹，且多伴有顱神經損傷，尤其多見后組顱神經受損后出現(xiàn)球麻痹。

3 輔助檢查

3.1腦脊液(CSF)檢查 腦脊液檢查是臨床診斷GBS的重要指標之一。主要表現(xiàn)為蛋白- 細胞分離現(xiàn)象。一般在病程的第1周末腦脊液蛋白開始上升， 2～3 周達高峰， 4 周后逐漸下降，細胞數一般在0～10×106L-1。CSF及外周血可檢出寡克隆帶，提示部分Ig為鞘內合成，說明此病與免疫相關。

3.2電生理檢查 在臨床工作中，電生理檢查對于GBS 的診斷、分型有重要價值。神經傳導速度(NCV)和肌電圖(EMG)檢查有助于GBS診斷及確定原發(fā)性髓鞘損傷。有臨床報道，GBS患兒MCV異常率約為86.33%，SCV異常率為56.25%，F(xiàn)波異常率89.58%[10]。脫髓鞘型GBS的電生理表現(xiàn)為神經傳導速度(MCV、SCV)減慢,ML延長,CMAP波幅低平,F波異常,少量自發(fā)電位；軸索型GBS主要表現(xiàn)為CMAP波幅降低甚至不能引出，出現(xiàn)較多自發(fā)電位；且某些脫髓鞘型也可繼發(fā)出現(xiàn)軸索變性的電生理[11]。故通過電生理檢查明確GBS損害類型，對臨床診斷和預后判斷有重要的意義。此外，在本病肌電圖中運動神經傳導速度(MCV)表現(xiàn)出不同程度的減慢,一般在發(fā)病后2～4周提示不同程度的神經傳導阻滯，故在病程早期，MCV正常并不能排除運動神經脫髓鞘。本病肌電圖中F波異常表現(xiàn)為F波缺失或出現(xiàn)率低,F波潛伏期延長及F波神經傳導速度減慢。有研究顯示發(fā)病早期可僅有F波潛伏期延長或消失，F(xiàn)波改變常代表神經近端或神經根損害，對GBS診斷有重要意義[12]。CMAP波幅是一項對GBS診斷及病情評估的重要指標。GBS患兒會出現(xiàn)不同程度的CMAP波幅下降，若在4～6周內有較明顯的恢復，則其病程基礎是周圍神經脫髓鞘；若波幅進行性下降或發(fā)病8～12周后仍無恢復，則為軸索損害[9]。

3.3影像學檢查 當患兒臨床表現(xiàn)、腦脊液及電生理檢查結果不能確診時，磁共振神經成像(MRN)可作為GBS診斷的重要手段。GBS患兒的MRI平掃表現(xiàn)為馬尾神經增粗，增強掃描顯示增粗的及大部分未增粗的馬尾神經有不同程度強化[13]，該表現(xiàn)與臨床上脊髓灰質炎、急性橫貫性脊髓炎、重癥肌無力等疾病的MRI檢查有明顯區(qū)別。有文獻指出，常規(guī)MRI顯示GBS患兒馬尾神經有不同程度的強化，典型表現(xiàn)者馬尾神經強化可達95%[14]。但Koler等[15]認為其他神經病變如慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經病也有類似的影像改變，因此對GBS的診斷仍需密切聯(lián)系臨床。

3.4血液檢查 部分患者CK輕度升高，肝功能輕度異常，血沉稍快，輕微蛋白尿。部分患者血清檢測到抗空腸彎曲菌抗體、抗巨細胞病毒抗體等。部分患兒可檢測到髓鞘相關的抗體如IgG、IgM、神經節(jié)苷脂GM1?；純旱闹車写嬖谥旅舻牧馨图毎隗w外可破壞髓鞘。

4 診 斷

盡管GBS具有不同分型，依據綜合臨床癥狀和實驗室輔助檢查，以下幾點可作為GBS的診斷參考[16-17]：①發(fā)病前1～3周有前驅感染史，多有呼吸道、腸道感染，不明原因發(fā)燒、水痘、帶狀皰疹、支原體等；②急性起病或亞急性起病，呈進行性加重，多在2周左右達高峰，到4周停止發(fā)展，進入恢復期，也有延至數月才開始恢復者；③有四肢對稱性弛緩性癱瘓，表現(xiàn)為對稱性肢體和延髓支配肌肉、面部肌肉無力，重癥者為呼吸肌無力，四肢腱反射減弱或消失，尤其是遠端常消失；④伴有輕度感覺障礙和合并自主神經功能障礙；⑤腦脊液檢查呈蛋白-細胞分離象，且白細胞常少于10×106L-1；⑥電生理檢查(EMG)結果為陽性，表現(xiàn)為神經傳導速度明顯減慢，F(xiàn)波反應近端神經干傳導速度減慢，傳導阻滯、異常波形離散；⑦病程有自限性。

5 治 療

5.1一般治療 GBS患兒死亡的主要病因是呼吸肌麻痹和發(fā)生肺部并發(fā)癥，因而首先需解除患兒梗堵，保持呼吸道暢通，加強吸痰及防止誤吸，必要時行氣管切開插管，機械通氣，排痰、吸氧，以維持其有效的呼吸，在氣管切開術后要做好無菌操作的處理，防止交叉感染。所有患兒給予抗炎、B族維生素治療，包括維生素B1、B6、B12等。對于有明顯的自主神經功能障礙者，應給予心電監(jiān)護。對有神經性疼痛的患者，應適當應用藥物給予緩解；因語言交流困難和肢體肌無力嚴重而出現(xiàn)抑郁時，應給予心理治療；球部麻痹者，因吞咽困難和飲水反嗆，需給予鼻飼營養(yǎng)，以保證足夠每日熱量、維生素和防止電解質紊亂；如出現(xiàn)肺部感染、泌尿系感染、褥瘡、下肢深靜脈血栓形成，給予相應的積極處理，以防止加重病情。

5.2免疫治療

5.2.1血漿交換 血漿置換法治療的機制可能是通過用正常人血漿替換患者已濾除的血漿成分，減少或去除血漿中的病理性成分，清除血漿抗體和免疫復合物，減輕神經髓鞘的中毒性損害，促進髓鞘修復及再生以改善患者的細胞免疫功能的作用[18]。早期使用血漿置可縮短病程，但不能降低病死率。血漿交換的方法：每次交換30～50 mL/kg，視病情定置換次數，應連續(xù)交換5～10 d[19]。但大劑量血漿置換需要連續(xù)流動式全自動血細胞分離機，治療過程要求較高，患者需花費昂貴的費用，且血漿制品易引起過敏反應和并發(fā)癥。

5.2.2激素治療 目前對激素的使用意見尚不一致。有研究者認為早期使用可減輕神經根水腫，抑制細胞免疫，改善癥狀；也有人認為常規(guī)激素治療常使感染難以控制，難以降低危重病例死亡率及縮短病程，反而會產生大量不良反應[20]。但有研究表明，對于重癥GBS患兒，在使用免疫球蛋白聯(lián)合大劑量糖皮質激素沖擊治療，對促進疾病轉歸有重要意義[20]。

5.2.3免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)是目前治療GBS的有效方法。其治療機制可能表現(xiàn)為[21]：中和引起異常免疫反應的抗原、影響T細胞激活、減少或抑制Fc受體功能、改變T細胞亞群及其功能、抑制B細胞分化、中和并抑制自身抗體的脫髓鞘作用。溫兆春等[22]對采用免疫球蛋白、新鮮血漿、激素法治療GBS的療效進行對比，顯示免疫球蛋白在在控制病情進展，呼吸肌麻痹、球麻痹恢復和肌力提高的時間上明顯提前于其他兩種方法。曹海麗等[23]采用大劑量免疫球蛋白治療兒童GBS，患兒臨床癥狀改善情況優(yōu)于采用激素地塞米松治療，總有效率也顯著高于地塞米松治療。云宗金等[24]臨床用大劑量靜脈注射IVIG治療GBS效果明顯，可縮短急性期及病程，提高肌力、改善臨床癥狀。其方法為：每次靜滴0.4 g/kg，每天靜滴1次，連續(xù)靜滴3～5次。但Van Doorn等[25]研究得出標準劑量的IVIG對治療GBS的效果不明顯。

由于神經細胞損傷后較難恢復，周圍神經恢復需要相當長時間，因而受損的周圍神經的修復治療尤為重要。有文獻報道，神經生長因子(nerve growth factor,NGF) 聯(lián)合丙種球蛋白治療小兒GBS的療效顯著好于單純使用IVIG，可顯著提高GBS患兒的近期臨床療效，對受損的周圍神經髓鞘再生和軸索恢復均有顯著的作用，并能縮短患兒病程和改善預后[26-27]。這可能與NGF在腦損傷后具有保護神經元和促進外圍神經細胞分裂增殖、誘導軸突再生纖維生長和形成突觸網絡的作用有關[28]。

此外，臨床報道顯示神經節(jié)苷脂(GM1)聯(lián)合IVIG治療兒童GBS，其臨床效果優(yōu)于單純使用IVIG治療方案，GM1是促進格林-巴利綜合征患者迅速恢復的有效輔助藥物[29]。當外源性GM1通過血腦屏障嵌入受損部位神經細胞膜上，可修復受損神經的髓鞘，促進損失后神經元軸突側支修復和黑質多巴胺能神經元中TH的表達和多巴胺的合成，協(xié)助神經再生，改善神經傳導功能[30]。

6 預 后

GBS是一種自身免疫性疾病，尚無較好的預防辦法。多數患兒神經功能在數周至數月內基本恢復，少數遺留持久的神經功能障礙。GBS中大約3%的患者可有復發(fā)，再次復發(fā)常不如第1次恢復完全。有文獻報道，軸索型GBS患者發(fā)病前易有腹瀉，病情較重，容易出現(xiàn)呼吸衰竭，短期預后差；脫髓鞘型GBS患者易出現(xiàn)感覺異常，病情相對輕，預后相對較好[31]。Nagasawa等[32]對GBS 患兒長期隨訪，發(fā)現(xiàn)軸索型患者最終亦可恢復良好，但恢復過程較長，需1～2年。此外，研究發(fā)現(xiàn)，MCV減慢、CMAP降低或消失、Hughes評分高等因素與GBS患兒病情恢復慢和預后效果差有一定的預后評價價值[33]。

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2014-05-04