亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        子宮肌瘤的病因?qū)W研究進展

        2015-02-21 20:24:22張武芳李冬華韓虹娟
        關(guān)鍵詞:生長因子肌瘤子宮

        張武芳,李冬華,韓虹娟,倪 婧

        (1. 首都醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院,北京 100069; 2. 首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院月壇社區(qū)衛(wèi)生服務中心,北京 100045)

        子宮肌瘤的病因?qū)W研究進展

        張武芳1,李冬華1,韓虹娟1,倪 婧2

        (1. 首都醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院,北京 100069; 2. 首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院月壇社區(qū)衛(wèi)生服務中心,北京 100045)

        子宮肌瘤;病因?qū)W

        子宮肌瘤是女性育齡期生殖系統(tǒng)的良性腫瘤。它可以引起子宮異常出血、盆腔壓迫癥狀、疼痛等,影響生育能力,也是臨床上子宮切除的主要原因,給女性生殖健康帶來很大的不利影響,消耗了大量的社會醫(yī)療資源,也給患者經(jīng)濟帶來沉重負擔。對子宮肌瘤病因的了解有助于臨床醫(yī)師更好地理解和治療本病。但迄今為止,子宮肌瘤的病因尚未完全明確。因子宮肌瘤經(jīng)常出現(xiàn)在生育年齡,青春期前少見,絕經(jīng)后萎縮或消退,提示其發(fā)生可能與女性性激素相關(guān)。現(xiàn)從遺傳學、激素、細胞外基質(zhì)、生長因子、種族、環(huán)境、生活危險因素等角度分析子宮肌瘤發(fā)病的原因。

        1 遺傳學與子宮肌瘤

        1.1MED12基因突變 Markowski等[1]研究表明20%的子宮肌瘤存在著復發(fā)性染色體的異常變化,大多數(shù)的平滑肌腫瘤已檢測出有突變基因MED12。MED12基因的突變通常出現(xiàn)在腫瘤的始發(fā)階段,并且只出現(xiàn)在女性的生殖器腫瘤,該基因的突變會影響Wnt信號通路,此信號通路是一個復雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡,其功能最常見于胚胎發(fā)育期和癌癥期。國際腫瘤雜志最近一項研究顯示,通過全基因組測序分析子宮肌瘤突變基因,發(fā)現(xiàn)復發(fā)性體細胞突變MED12基因存在于大多數(shù)的子宮肌瘤組織中[2]。該項研究詳細檢查了子宮肌瘤患者的外顯子,在MED12基因中尋找驅(qū)動突變陰性肌瘤和突變陽性肌瘤,最后得出在27對子宮肌瘤外顯子數(shù)據(jù)中,有12對MED12基因突變陰性,有15對MED12基因突變陽性。Matsubara等[3]研究也表明MED12基因突變經(jīng)常出現(xiàn)在傳統(tǒng)平滑肌瘤中。尤其是Schwetye等[4]通過人類病理學研究認為在50%~70%的子宮肌瘤患者中,存在MED12基因的外顯子2突變。

        1.2DNA突變和基因多態(tài)性 基因檢測和分子生物標志顯示[5],10.4%的子宮肌瘤患者或存在線粒體DNA突變,或存在基因多態(tài)性,或兩者兼而有之。線粒體DNA突變或者基因多態(tài)性,可能使女性更早進入細胞退化過程,影響氧化磷酸化的能力,從而加速子宮平滑肌腫瘤細胞的產(chǎn)生。檢測子宮肌瘤患者的線粒體DNA變異,需要大量的對照研究,去篩選全線粒體基因組,評估未來診斷子宮肌瘤的分子生物學標志是什么。

        1.3增殖細胞核抗原(PCNA) 趙璟等[6]用免疫組織化學方法檢測PCNA在子宮肌瘤組織、肌瘤旁平滑肌組織及正常子宮平滑肌組織中的表達,檢測出PCNA在子宮肌瘤細胞中高表達,提示PCNA可能參與子宮肌瘤的發(fā)生。李冬華等[7]建立了子宮肌瘤動物模型,首先選用功能分類PCR p53信號通路的基因芯片,然后從模型組、扶正祛瘀組大鼠子宮肌瘤組織中對樣品的RNA抽提及純化,緊接著采用紫外吸收測定法及變性瓊脂糖凝膠電泳進行RNA質(zhì)量檢測并合成cDNA,進行實時定量PCR,最后結(jié)論是p53信號通路參與調(diào)節(jié)細胞凋亡、細胞周期、細胞生長增殖和分化、DNA修復等過程,說明細胞內(nèi)外的信號通路介導了子宮肌瘤的發(fā)病過程。

        2 激素與子宮肌瘤

        2.1雌激素 子宮肌瘤是雌激素依賴性的[8],肌瘤中雌激素受體濃度明顯高于周邊的肌組織。雌激素和孕激素會加速肌瘤的生長[9],肌瘤很少出現(xiàn)在青春期和絕經(jīng)后期,經(jīng)常出現(xiàn)在生育期間,生化、臨床和藥理的證據(jù)都證實,肌瘤內(nèi)雌二醇的水平較正常高,而且肌瘤增加孕激素受體的濃度。

        2.2孕激素 Sefton等[10]研究表明:子宮肌瘤孕激素的行為涉及對基因經(jīng)典核受體的影響和控制。卵巢類固醇激素,特別是孕激素,是子宮肌瘤的生成和推動者。有越來越多的證據(jù)表明,由孕激素直接激活的孕酮受體(PR)及其生長因子相互作用促進子宮肌瘤的增殖。Yoshida等[11]臨床研究證實:各種選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑對子宮肌瘤的治療作用也表現(xiàn)突出。一項隊列研究表明經(jīng)常使用口服避孕藥與從未使用者相比RR為0.88,95%CI(0.75,1.04)。曾經(jīng)使用與從未使用者相比RR為0.96,95%CI(0.84,1.08)[12]。使用口服避孕藥、體質(zhì)量指數(shù)≥25 kg/可能升高育齡婦女子宮肌瘤的發(fā)生風險。影響婦女子宮肌瘤的其他危險因素尚需進一步探討。

        2.3糖皮質(zhì)激素 在子宮肌瘤的病因中性激素和肌瘤的生長因子有密切的關(guān)系,但是新的研究結(jié)果顯示,子宮組織含有豐富的糖皮質(zhì)激素受體(GR),但是它的功能和作用卻經(jīng)常被忽視[13]。子宮肌瘤的樣本和與其匹配的子宮肌層存在著GR表達,這表明GR在子宮的發(fā)病機制中有潛在的作用。流式細胞儀證實,糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)存在雌激素的子宮肌瘤細胞的增殖,能明顯降低S期細胞。研究者采用全基因組基因芯片研究的方法比較糖皮質(zhì)激素和雌激素治療子宮肌瘤,以識別糖皮質(zhì)激素在子宮平滑肌瘤中的潛在作用。結(jié)果顯示,糖皮質(zhì)激素在調(diào)節(jié)子宮肌瘤基因的表達和細胞生長發(fā)揮顯著作用,從而對子宮肌瘤的治療有重要意義。

        2.4腎上腺髓質(zhì)素 腎上腺髓質(zhì)素在子宮肌瘤的表達與血管密度和內(nèi)皮細胞增殖相關(guān)[14],血管生成及內(nèi)皮細胞增生在子宮肌瘤的瘤體明顯活躍,其微血管密度及內(nèi)皮增生指數(shù)高于正常子宮肌層。針對治療良性腫瘤的抗血管生成,腎上腺髓質(zhì)素被確定為一個新的目標。

        3 細胞外基質(zhì)與子宮肌瘤

        3.1膠原蛋白 子宮肌瘤是富含細胞外基質(zhì)的最常見的良性腫瘤[15]。肌瘤細胞本身不會迅速增殖,相反,子宮肌瘤的生長主要是由于腫瘤細胞過量生產(chǎn)混亂的細胞外基質(zhì)。細胞外基質(zhì)異常的結(jié)果是過度生產(chǎn)膠原蛋白亞型和蛋白多糖,增加促纖維化的細胞因子(轉(zhuǎn)化生長因子β1、β3),降低或破壞基質(zhì)金屬蛋白酶[16]。一般而言,許多正常的子宮肌層和肌瘤組織中的透明質(zhì)酸的量是非常低的,然而硫酸化的糖胺聚糖(硫酸乙酰肝素、硫酸角質(zhì)素、硫酸軟骨素和肝素)的比例明顯較高。后者降解釋放細胞因子,此因子會促進腫瘤的生長和刺激膠原蛋白的生物合成[17]。

        3.21,25二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3] Halder等[18]以鄰近的正常子宮肌層為對照,研究子宮肌瘤維生素D受體(VDR)的表達水平。他們用蛋白質(zhì)印跡法發(fā)現(xiàn)至少60%子宮肌瘤患者VDR表達呈現(xiàn)低水平。Bl?uer等[19]研究證實,1,25(OH)2D3能夠抑制體外培養(yǎng)的子宮肌層細胞和子宮肌瘤細胞,因此維生素D在子宮肌瘤的生長中可能發(fā)揮作用。 Sharan等[20]研究證明,維生素D通過下調(diào)增殖細胞核抗原(PCNA)、細胞周期依賴性激酶(CDK1)、Bcl-2蛋白,來抑制人類子宮肌瘤細胞的生長,并抑制人類子宮肌瘤細胞轉(zhuǎn)移酶的表達和活性。因此,維生素D缺乏是子宮肌瘤的危險因素。

        4 生長因子與子宮肌瘤

        4.1血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF是一種已被證明的對諸多腫瘤生長起關(guān)鍵作用的血管生長多肽,VEGF與鄰近子宮肌層相比,它在子宮肌瘤中的表達上升。但是血清中的VEGF水平并不能準確預測子宮肌瘤的詳細情況[21]。

        4.2表皮生長因子(EGF) EGF在肌瘤有絲分裂活性達最高峰的黃體期間高表達。Ren等[22]研究發(fā)現(xiàn)EGF可以刺激平滑肌細胞DNA合成與染色體的多倍體化,而染色體的多倍體化在肌瘤的形成中起重要作用。

        4.3轉(zhuǎn)化生長因子β3(TGF-β3) 在子宮肌瘤的病因中,TGF-β3和堿性成纖維生長因子(bFGF)的作用尤其重要,Norian等[23]研究證實二者既具有促進有絲分裂的作用,又具有促進細胞外間質(zhì)產(chǎn)物形成的作用,而細胞外基質(zhì)的降解與合成失衡參與子宮肌瘤的產(chǎn)生和發(fā)展過程。

        4.4胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ) 在子宮肌瘤的病因中,IGF-Ⅰ也發(fā)揮著重要作用[24],因為它具有較強的促有絲分裂能力,其多肽及其受體在肌瘤中均過高表達。

        5 種族與子宮肌瘤

        環(huán)境健康展望做一項研究對比黑人和白人女性子宮肌瘤的早發(fā)率,發(fā)現(xiàn)黑人女性在年輕的時候暴露出影響子宮肌瘤發(fā)生的一系列激素反應,由此導致出現(xiàn)早發(fā)性子宮肌瘤[25]。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明,非洲裔婦女肌瘤組織中有芳香化酶最高水平的表達[26],這可能導致雌激素濃度升高,導致較高的患病率和早期發(fā)病率。在對子宮肌瘤的家族史中的研究過程中,種族是顯著的影響因素[27],這樣的種族之間呈現(xiàn)不同的疾病類型反映出了潛在的遺傳異質(zhì)性。在社會經(jīng)濟地位相同的條件下,黑人婦女與白人婦女相比,診斷出子宮肌瘤的年齡低于平均年齡。Vikhlyera等[28]也研究表明子宮肌瘤的患病人群具有“家庭聚集現(xiàn)象”,子宮肌瘤患者的親代肌瘤發(fā)生率接近30%,是正常人群的2倍。

        6 環(huán)境與子宮肌瘤

        6.1外源性硫化氫 硫化氫是繼一氧化氮和一氧化碳之后被發(fā)現(xiàn)的第3種氣體信號分子,它廣泛分布在心血管、神經(jīng)、呼吸、消化、泌尿、內(nèi)分泌等系統(tǒng),它參與調(diào)節(jié)這類系統(tǒng)病理生理的過程[29]。也有研究顯示,在人體不同組織腫瘤的生成和擴散過程中內(nèi)源性或外源性H2S發(fā)揮著重要作用,它能調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖與凋亡狀況[30]。何英新等[31]將對數(shù)生長期的人子宮肌瘤細胞分為對照組和觀察組去研究,采用MTT法(檢測細胞存活和生長方法)去測算細胞增殖抑制率,采用流式細胞術(shù)檢測細胞凋亡率,采用實時定量PCR和Western blot的方法分別檢測p53、Bcl-2 mRNA和蛋白表達。結(jié)果表明外源性硫化氫可抑制人類子宮肌瘤細胞的增殖,加速其凋亡,該作用可能與硫化氫上調(diào)p53 的表達同時下調(diào)Bcl-2 的表達有關(guān)。

        6.2環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EEDs) 隨著環(huán)境污染的日趨嚴重,從上世紀末開始,有一大類稱EEDs的污染物引起了全球的廣泛關(guān)注。在EEDs 中有一大類物質(zhì)具有雌激素樣活性,它可以模擬內(nèi)源性雌激素的生理、生化作用,并且具有拮抗雄激素的效應,稱之為環(huán)境雌激素(EEs) 。沈楊等[32]研究者認為,隨著社會工業(yè)化的發(fā)展,人類自身越來越多的暴露在EEDs中,鑒于此,子宮肌瘤的患病人群逐年遞增的現(xiàn)象可能與此相關(guān)。例如,某些有機氯殺蟲劑能促進源于Eker大鼠的子宮肌瘤細胞的增殖,并且這類效應可被雌激素拮抗劑ICI 182,780所阻斷。

        7 生活危險因素與子宮肌瘤

        7.1年齡 年齡被研究者認為是子宮肌瘤發(fā)生最重要的危險因素之一,可能是由于隨著患者年齡的增長,患者體內(nèi)內(nèi)源性雌激素的累積,也可能是自身免疫功能的改變,抑或是暴露于外源性危險因素的不斷增加。導致具有生殖能力的女性,年齡越大,子宮肌瘤發(fā)病的危險性越高[33]。

        7.2精神壓力 日常生活中持久的精神壓力可以影響女性的雌激素和孕激素的水平[34],雌孕激素水平的升高正是子宮肌瘤發(fā)病的危險征兆。流行病學研究顯示,受教育程度較高的女性患子宮肌瘤的風險也較高,這些與女性的精神壓力有關(guān)。精神壓力導致女性血壓升高,尤其是舒張壓的升高,而后者與子宮肌瘤發(fā)病密切相關(guān)。Boynton-Jarrett等[35]研究表明在調(diào)整了年齡、種族、民族、身體質(zhì)量指數(shù)以及生育史的協(xié)變量的情況下,以每10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)去增加舒張壓,結(jié)果顯示,子宮肌瘤的患病風險率上升了8%。

        8 問題與展望

        子宮肌瘤病因包括遺傳基因、內(nèi)源性激素、外源性激素、細胞外基質(zhì)、生長因子、種族、環(huán)境、生活危險因素等。目前在環(huán)境因素和個人生活危險因素這兩個方面,專門研究它們對子宮肌瘤影響的學者甚少,因為子宮肌瘤的產(chǎn)生是諸多因素共同作用的結(jié)果,并非由單一因素的改變而發(fā)生。子宮肌瘤是在個體具有遺傳易感性基礎(chǔ)上,加之環(huán)境有害因素作用于機體,再結(jié)合某些內(nèi)外因素的變化而誘導發(fā)病。因此,積極研究導致子宮肌瘤發(fā)生的相關(guān)因素,來探討各種因素在子宮肌瘤病因中的作用,這對于尋找與之對應的切實可靠、有效的治療手段非常重要。

        [1] Markowski DN,Bartnitzke S,L?ning T. MED12 mutations in uterine fibroids-their relationship to cytogenetic subgroups[J]. International Journal of Cancer,2012,131(7):1528-1536

        [2] M?kinen N,Vahteristo P,Bützow R,et al. Exomic landscape of MED12 mutation-negative and-positive uterine leiomyomas[J]. International Journal of Cancer,2014,134(4):1008-1012

        [3] Matsubara A,Sekine S,Yoshida M. Prevalence of MED12 mutations in uterine and extrauterine smooth muscle tumours[J]. Histopathology,2013,62(4):657-661

        [4] Schwetye KE,Pfeifer JD,Duncavage EJ. MED12 exon 2 mutations in uterine and extrauterine[J]. Human Pathology,2014,45(1):65-70

        [5] Shaik NA,Lone WG,Khan IA. Detection of somatic mutations and germline polymorphismsin mitochondrial DNA of uterine fibroids patients[J]. Genetic Testing and Molecular Biomarkers,2011,15(7/8):537-541

        [6] 趙璟,方小玲,龔穎萍. 子宮肌瘤中IGF-PCNA的表達及意義-趙璟[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2012,22(21):37-41

        [7] 李冬華,謝小磊,張亞蘭,等. 扶正祛瘀中藥調(diào)控子宮肌瘤模型大鼠p53信號通路基因表達譜的研究[J]. 中國婦幼保健,2010,25(33):4910-4913

        [8] Sabry M,Al-Hendy A. Medical treatment of uterine leiomyoma[J]. Reproductive Sciences,2012,19(4):339-353

        [9] Parker WH. Etiology,symptomatology,and diagnosis of uterine myomas[J]. Fertility and Sterility,2007,87(4):725-736

        [10] Sefton EC,Kim JJ. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma[J]. Molecular and Cellular Endocrinology,2012,358(2):223-231

        [11] Yoshida S,Ohara N,Xu Q. Cell-type specific actions of progesterone receptor modulators in the regulation of uterine leiomyoma growth[J]. Seminars in Reproductive Medicine,2010,28(3):260-273

        [12] Qin J,Yang T,Kong F,et al. Oral contraceptive use and uterine leiomyoma risk:a meta-analysis based on cohort and case-control studies[J]. Archives of Gynecology and Obstetrics,2013,288(1):139-148

        [13] Whirledge S,Dixon D,Cidlowski JA. Glucocorticoids regulate gene expression and repress cellular proliferation in human uterine leiomyoma cells[J]. Hormones and Cancer,2012,3(3):79-92

        [14] Hague S,Zhang L,Oehler MK,et al. Expression of the hypoxically regulated angiogenic factor adrenomedullin correlates with uterine leiomyoma vascular density[J]. Clinical Cancer Research,2000,6(7):2014-2808

        [15] Norian JM,Malik M,Parker CY,et al. Transforming growth factor β3 regulates the versican variants in the extracellular matrix-rich uterine leiomyomas[J]. Reprod Sci,2009,16(12):1153-1164

        [16] Malik M,Norian J,Mccarthy-Keith D,et al. Why leiomyomas are called fibroids:the central role of extracellular matrix in symptomatic women[J]. Seminars in Reproductive Medicine,2010,28(3):169-179

        [17] Wolańska M,Sobolewski K,Drozdzewicz M,et al. Extracellular matrix components in uterine leiomyoma and their alteration during the tumour growth[J]. Molecular and Cellular Biochemistry,1998,189(1/2):145-152

        [18] Halder SK,Osteen KG,Al-Hendy A. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 reduces extracellular matrix-associated protein expression in human uterine fibroid cells[J]. Biology of Reproduction,2013,89(6):1-13

        [19] Bl?uer M,Rovio PH,Ylikomi T,et al. Vitamin D inhibits myometrial and leiomyoma cell proliferation in vitro[J]. Fertility and Sterility,2009,91(5):1919-1925

        [20] Sharan C,Halder SK,Thota C,et al. Vitamin D inhibits proliferation of human uterine leiomyoma cells via catechol-O-methyltransferase [J]. Fertility and Sterility,2011,95(1):247-253

        [21] Levy G,Hill MJ,Plowden TC,et al. Biomarkers in uterine leiomyoma[J]. Fertility and Sterility,2013,99(4):1146-1152

        [22] Ren Y,Yin H,Tian R,et al. Different effects of epidermal growth factor on smooth muscle cells derived from human myometrium and from leiomyoma[J]. Fertility and Sterility,2011,96(4):1015-1020

        [23] Norian JM,Malik M,Parker CY,et al. Transforming growth factor β3 regulates the versican variants in the extracellular matrix-rich uterine leiomyomas[J]. Reproductive Sciences,2009,16(12):1153-1164

        [24] Swartz CD,Afshari CA,Hall KE,et al. Estrogen-induced changes in IGF-I,Myb family and MAP kinase pathway genes in human uterine leiomyoma and normal uterine smooth muscle cell lines[J]. Basic science of reprod. Medicine,2005,11(6):441-450

        [25] Aloisio AAD,Baird DD,Deroo LA. Early-life exposures and early-onset uterine leiomyomata in black women in the sister study[J]. Environ Health Perspect,2012,120(3):406-412

        [26] Ishikawa H,Reierstad S,Demura M. High aromatase expression in uterine leiomyoma tissues of african-American women[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2009,94(5):1752-1756

        [27] Huyck KL,Panhuysen CIM,Cuenco KT. The impact of race as a risk factor for symptom severity and age at diagnosis of uterine leiomyomata among affected sisters[J]. American Journal of Obstetrics and Gynecology,2008,198(2):161-168

        [28] Vikhlyera EM,Wu YP. The relationship between IGF-Ⅱ and breast cancer[J]. Journal of Medical Molecular Biology,2006,3(4):309-312

        [29] 唐朝樞,于芳,趙晶. 自行合成硫化氫緩釋供體GYY4137對細胞活力的影響及其釋放的硫化氫在小鼠體內(nèi)的分布[J]. 北京大學學報:醫(yī)學版,2010,42(5):493-497

        [30] Yc W,Xj W,LY. Hydrogen sulfide lowers proliferation and induces protective autophagy in colon epithelial cells[J]. PLoS One,2012,7(5):e37572

        [31] 何英新,唐彩霞,張樹友. 外源性硫化氫對子宮肌瘤細胞增殖和凋亡的影響[J]. 山東醫(yī)藥,2013,53(20):25-28

        [32] 沈楊,許茜,徐潔,等. 子宮肌瘤危險因素的流行病學調(diào)查研究[J]. 實用婦產(chǎn)科雜志,2013,29(3):189-192

        [33] Rice KE,Secrist J,Woodrow E. Etiology,diagnosis,and management of uterine leiomyomas [J]. Journal of Midwifery & Women’s Health,2012,57(3):241-247

        [34] Vines AI,Ta M,Esserman DA. The association between self-reported major life events and the presence of uterine fibroids [J]. 2010,20(4):294-298

        [35] Boynton-Jarrett R,Rich-Edwards J,Malspeis S,et al. A prospective study of hypertension and risk of uterine leiomyomata[J]. American Journal of Epidemiology,2005,161(7):628-638

        李冬華,E- mail:dududoctor@163.com

        國家自然科學基金資助項目(81373812;81073096)

        10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.041

        R737.33

        A

        1008-8849(2015)02-0216-04

        2014-05-15

        猜你喜歡
        生長因子肌瘤子宮
        子宮多了一坨肉——子宮縱隔
        子宮肌瘤和懷孕可以共存嗎
        假如沒有了子宮
        你了解子宮肌瘤嗎
        肺淋巴管肌瘤病肺內(nèi)及肺外CT表現(xiàn)
        子宮多了一坨肉——子宮縱隔
        假如沒有了子宮
        你了解子宮肌瘤嗎
        鼠神經(jīng)生長因子對2型糖尿病相關(guān)阿爾茨海默病的治療探索
        胃癌組織中成纖維細胞生長因子19和成纖維細胞生長因子受體4的表達及臨床意義
        国产美熟女乱又伦av果冻传媒| 免费网站内射红桃视频| 福利视频偷拍一区二区| 日韩中文字幕素人水野一区| 99热在线观看| 精品水蜜桃久久久久久久| 久久尤物AV天堂日日综合| 中文字幕成人精品久久不卡| 亚洲精品熟女av影院| 亚洲a无码综合a国产av中文| 精品偷拍被偷拍在线观看| 国产精品久久婷婷六月丁香| www.91久久| sm免费人成虐漫画网站| 激情综合色五月丁香六月欧美| 日韩欧美在线综合网| 国产午夜久久久婷婷| 一本大道综合久久丝袜精品| 亚洲人成精品久久熟女| 精品国产三级a在线观看不卡| 精品亚洲成a人在线观看| 蜜臀色欲av在线播放国产日韩| 亚洲精品老司机在线观看 | 激情亚洲综合熟女婷婷| 熟女一区二区中文字幕| 色avav色av爱avav亚洲色拍| 精品久久人人妻人人做精品| 免青青草免费观看视频在线| 免费人成在线观看播放视频| 亚洲成人av在线第一页| 中出人妻中文字幕无码| 97人妻视频妓女网| 亚洲精品中文字幕乱码3 | 欧洲熟妇色 欧美| 国产成人国产在线观看| 风流少妇一区二区三区91| 一边做一边说国语对白| 欧美最猛黑人xxxxx猛交| 亚洲国产一区二区三区,| 亚洲精品有码日本久久久| 国产精品一区二区无线|