李 艷，黎開燕

(湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院，湖北 宜昌 443100)

隔山消的藥理作用研究進(jìn)展

李 艷，黎開燕

(湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院，湖北 宜昌 443100)

隔山消；耳葉牛皮消；藥理作用

隔山消來源于蘿藦科植物耳葉牛皮消(Cynanchum auriculatum Royle ex Wight)，是廣泛分布于四川、湖北、江蘇、江西等地的常用草藥，又名隔山撬(《分類草藥性》)、隔山鍬(《天寶本草》)、飛來鶴(《植物名實(shí)圖考》)。性味甘苦、平、無毒(《貴陽民間藥草》)，具有養(yǎng)陰補(bǔ)虛、健脾消食之功效，民間多用于治療痢疾(《江西草藥》)、食積飽脹 (《常用民間草藥手冊》)、胃氣痛(《常用民間草藥手冊》)、多年老胃病 (《貴陽民間藥草》)、小兒疳積(《四川中藥志》)和食瘧(《貴陽民間藥草》)等胃腸疾病?，F(xiàn)代研究證實(shí)了隔山消具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動、增強(qiáng)免疫功能、清除氧自由基、抑制腫瘤等多種藥理作用。為更好地開發(fā)和利用隔山消藥用資源，本文對其藥理作用最新研究成果進(jìn)行了綜述。

1 對胃腸道的作用

耳葉牛皮消能明顯提高小腸運(yùn)動受抑小鼠的小腸推進(jìn)功能，顯著降低功能性消化不良大鼠胃黏膜NO含量，明顯升高脾虛泄瀉模型大鼠血清胃泌素(GAS)和血漿胃動素(MTL)含量。通過降低胃黏膜NO含量，提高血清GAS和血漿MTL水平，從而促進(jìn)胃腸運(yùn)動，改善胃腸功能[1]。耳葉牛皮消顆粒對慢性萎縮性胃炎(CAG)大鼠胃黏膜有較好的保護(hù)作用，使CAG模型大鼠胃黏膜損傷指數(shù)明顯降低，黏膜萎縮、腸化、異型增生鼠數(shù)明顯減少[2]；并能抑制CAG大鼠胃黏膜細(xì)胞突變型p53基因及PCNA蛋白的表達(dá)，從而恢復(fù)胃黏膜細(xì)胞增殖與凋亡的平衡[3]。隔山消對大鼠實(shí)驗(yàn)性胃損傷有明顯的保護(hù)作用，能減輕由乙醇和消炎痛所引起的大鼠胃黏膜損傷，顯著減少組胺所致胃損傷大鼠的胃酸分泌[4]。

2 免疫調(diào)節(jié)作用

從耳葉牛皮消塊根中提取的主要活性成分白首烏總苷能激活小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，提高其吞噬消化功能，從而提高小鼠的非特異性免疫力；并能提高巨噬細(xì)胞提呈抗原的能力，從而提高機(jī)體的特異性免疫作用[5]。白首烏苷在體外對T淋巴細(xì)胞活性具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，其濃度在高于12mg/L時可抑制T 淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)和產(chǎn)生IL-2及IFN-γ，而其濃度在1.5 mg/L時可顯著增加T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)和產(chǎn)生IL-2及IFN-γ。說明白首烏苷在高濃度時對T淋巴細(xì)胞活性有抑制作用，而在低濃度時對T淋巴細(xì)胞活性有增強(qiáng)作用[6]。白首烏多糖-1 a能促進(jìn)PHA誘導(dǎo)的家兔T淋巴細(xì)胞在體外的增殖能力，提高小鼠的胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)和巨噬細(xì)胞的吞噬功能，增強(qiáng)小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)，加速碳粒的清除。說明白首烏多糖也能提高小鼠的非特異性和特異性細(xì)胞免疫功能[7]。白首烏C21甾體苷還可提高荷瘤小鼠特異性和非特異性細(xì)胞免疫功能，降低荷瘤后異常增高的脾指數(shù)，升高胸腺指數(shù)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力和淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，提高脾細(xì)胞分泌IL-2和腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF-α的能力[8]。白首烏總苷可增加荷瘤小鼠的胸腺指數(shù)及T、B淋巴細(xì)胞的增殖能力。其與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用，可明顯改善免疫低下小鼠的細(xì)胞免疫和體液免疫功能[9]。

3 抗腫瘤作用

C21甾體苷是耳葉牛皮消中公認(rèn)的主要活性成分，具有廣泛的抗腫瘤作用。在體外抗腫瘤研究中發(fā)現(xiàn)，白首烏甾體總苷對人大腸癌細(xì)胞(Hce-8693)、人前列腺癌細(xì)胞(PC3)、人宮頸癌細(xì)胞(Hela)、人肺癌細(xì)胞(PAA)4種實(shí)體瘤細(xì)胞均有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，并呈明顯的濃度依賴性[10]。從白首烏總苷中分離出的白首烏新苷A 對4種人癌細(xì)胞株Hce-8693、PC3、Hela和PAA的抑制率分別是51%，71%，68%和70%，白首烏新苷B對Hce-8693、PC3和Hela細(xì)胞的抑制率分別是64%，72%和74%[11]。白首烏新苷A體外對人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7亦有明顯的抗腫瘤活性，體內(nèi)對小鼠移植性肉瘤S180有明顯抑制作用，80 mg/L的白首烏新苷A能使MCF-7細(xì)胞的凋亡率顯著增高，細(xì)胞核固縮、斷裂[12]。白首烏苷還對小鼠黑色素瘤細(xì)胞(B-16)、人白血病細(xì)胞(K562)、PC3和Hela腫瘤細(xì)胞均有較強(qiáng)的體外細(xì)胞毒作用，能使細(xì)胞密度明顯降低，細(xì)胞皺縮，部分懸浮，細(xì)胞碎片增多[13]。從耳葉牛皮消中分離得到的9種C21甾體皂苷類成分在體外對人肝癌細(xì)胞SMMC-7721和人肺癌細(xì)胞A549均有不同程度的抑制作用，且細(xì)胞增殖抑制率隨各化合物濃度的增加而增加，其中化合物auriculoside Ⅱ?qū)煞N細(xì)胞的生長抑制作用最強(qiáng)[14]。從中分離得到的3個甾體皂苷對A549細(xì)胞均有不同程度的生長抑制作用，其中隔山消苷C1N和隔山消苷C3N可使A549細(xì)胞阻滯在G0/G1期，通過阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，從而抑制A549細(xì)胞的過度增殖，而隔山消苷K1N則是將已進(jìn)入S期的A549細(xì)胞阻滯在G2/M期來抑制細(xì)胞增殖[15]。耳葉牛皮消苷A在體內(nèi)能抑制小鼠S180實(shí)體瘤的生長，體外能抑制人腫瘤細(xì)胞MCF-7、HO-8910、Bel-7402的增殖，并能誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制為將細(xì)胞阻滯于G0/G1期，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期進(jìn)行DNA的合成[16]。進(jìn)一步分離得到2個C21甾體類成分告達(dá)亭-3-O-β-D-磁麻糖苷和告達(dá)亭，在體外對SMMC-7721細(xì)胞和體內(nèi)對荷有肝癌H22細(xì)胞的小鼠有明顯的腫瘤抑制作用，其體外抗癌活性的機(jī)制與抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[17-18]。耳葉牛皮消塊根的醇提物在體內(nèi)外也具有抗腫瘤活性，其對人體外腫瘤細(xì)胞株人膠質(zhì)瘤細(xì)胞(SHG44)、人結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-8)、人肺腺癌細(xì)胞(A549)、K562和PC3及對小鼠體內(nèi)移植性肉瘤S180均有抑制作用[19]。體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，白首烏提取物對小鼠肝癌細(xì)胞H22有明顯的抑制作用，能夠增加腫瘤組織中凋亡細(xì)胞的數(shù)量，增加抑癌基因bax蛋白的表達(dá)，并可減少癌基因bcl-2蛋白的表達(dá)[20]。白首烏C21甾體苷對小鼠移植性肝癌Heps細(xì)胞亦有抑制作用，可增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，電鏡下可見凋亡的形態(tài)學(xué)改變，并可降低高表達(dá)的bcl-2基因從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡[21]。

4 抗衰老作用

隔山消的主要活性成分C21甾體苷在結(jié)構(gòu)上具有不飽和雙鍵，在體外有清除自由基和抗氧化作用。白首烏C21甾苷能升高D-半乳糖衰老模型小鼠血清和心、肝、腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，提高血清和心肌組織端粒酶活性。說明其具有清除自由基和增強(qiáng)機(jī)體自由基防御系統(tǒng)活力的作用，能降低過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的含量[22]。運(yùn)用劇烈運(yùn)動小鼠模型研究表明，劇烈過度的運(yùn)動可導(dǎo)致紅細(xì)胞的滲透性增加和肝臟中過氧化脂質(zhì)含量的升高，并會引起肝組織中SOD、紅細(xì)胞過氧化氫酶和血液谷胱甘肽過氧化物酶活性的降低，而白首烏C21甾苷能抑制由于劇烈運(yùn)動所引發(fā)的氧化損傷，通過對氧自由基的直接清除作用和激活機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)來提高機(jī)體的抗氧化水平，減少自由基對機(jī)體的危害，從而起到延緩衰老的作用[23]。從隔山消根的提取物中分離出的白首烏二酮A(cynandione A)是一個天然的抗氧化劑，能顯著降低由H2O2誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，減弱谷胱甘肽、SOD及其他參與機(jī)體抵御氧化性損傷的酶活性的下降，還能減輕由L-谷氨酸及紅藻酸鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。認(rèn)為其可能是一種非常有效的保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞抵抗過氧化物侵害的物質(zhì)[24]。從耳葉牛皮消中提取的粗多糖，能明顯提高小鼠耐力，延長耐缺氧、負(fù)荷游泳和耐高溫時間，其作用與劑量之間存在量效關(guān)系。說明白首烏粗多糖也具有抗疲勞、耐缺氧等作用[25]。

5 保肝作用

耳葉牛皮消中的C21甾體酯苷對CCl4所致小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用，能明顯抑制肝損傷小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性的升高，并能顯著增強(qiáng)其肝組織中SOD活力，抑制MDA含量的升高。說明其保肝作用機(jī)制可能是通過抗脂質(zhì)過氧化，保護(hù)細(xì)胞膜和微粒體膜結(jié)構(gòu)的完整性，降低通透性，減少轉(zhuǎn)氨酶的滲出，從而達(dá)到保肝降酶作用的[26]。白首烏總苷還具有顯著的抗肝纖維化作用，能明顯降低CCl4所致肝纖維化大鼠的肝脾指數(shù)和血清中ALT、AST活性，降低血清中透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原的含量，降低肝組織中MDA的水平和羥脯氨酸的含量，升高肝組織中SOD的活性[27]。從耳葉牛皮消中分離出的cynandione A對CCl4所致大鼠肝細(xì)胞損傷也有保護(hù)作用，50 mmol濃度的cynandione A能顯著減少CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝細(xì)胞谷丙轉(zhuǎn)氨酶和山梨醇脫氫酶的釋放，保護(hù)原代培養(yǎng)的大鼠肝細(xì)胞免受CCl4損傷，并顯著降低谷胱甘肽、SOD、過氧化氫酶和谷氨酸脫氫酶的水平[28]。從耳葉牛皮消中提取的粗多糖對乙醇所致小鼠急性肝損傷模型具有顯著的保護(hù)作用，能顯著降低由酒精引起急性肝損傷小鼠血清ALT和AST活性的升高[29]。白首烏莖葉總黃酮對CCl4引起的小鼠急性肝損傷也具有保護(hù)作用，能明顯抑制肝損傷小鼠血清ALT和AST活性的升高，減輕增加的肝臟質(zhì)量指數(shù)，顯著抑制肝組織中MDA和NO含量的升高及SOD活性的下降[30]。

6 其他作用

白首烏C21甾苷對小鼠腦缺血再灌注致學(xué)習(xí)記憶損傷有保護(hù)作用，能顯著增強(qiáng)腦缺血再灌注小鼠的抗超氧陰離子能力，提高腦組織的SOD活性，降低了MDA含量，并能顯著降低腦缺血再灌注小鼠腦組織中的谷氨酸(Glu)含量，通過降低Glu的神經(jīng)毒性從而發(fā)揮保護(hù)作用[31]。白首烏提取物對小鼠腦缺血再灌注損傷也有保護(hù)作用，能顯著提高血管性癡呆模型小鼠的SOD活性，降低MDA含量，并延長小鼠斷頭張口喘氣時間，通過清除氧自由基，提高抗氧化、耐缺氧能力對腦產(chǎn)生保護(hù)作用[32]。白首烏多糖具有降血脂功能，能顯著降低高脂血癥大鼠血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白的含量，提高高密度脂蛋白的能力，對高脂血癥的發(fā)生有一定的預(yù)防作用[33]。白首烏C21甾苷具有較強(qiáng)的抗炎作用，對急性炎癥早期的毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲出水腫有一定的抑制作用，對中晚期炎癥纖維組織增生、肉芽形成也有抑制作用。并對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的原發(fā)和繼發(fā)癥狀均有一定緩解，能抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中的細(xì)胞因子IL-6、TNF-α含量和關(guān)節(jié)組織中炎癥因子PGE2、NO的生成[34]。

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黎開燕，E-mail：ylqjszx@163.com

湖北省重大科技成果項(xiàng)目(EK060478)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.040

R285

A

1008-8849(2015)02-0213-03

2014-03-30