彭丹 綜述 蔡敏 審校

(重慶市中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 重慶 400013)

血管性認(rèn)知障礙的藥物干預(yù)*

彭丹 綜述 蔡敏 審校

(重慶市中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 重慶 400013)

目的 隨著人口老齡化，心腦血管疾病生存率提高，血管性認(rèn)知障礙發(fā)病及患病會(huì)在未來(lái)幾十年明顯增多。而且迄今為止沒有任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥物來(lái)預(yù)防或治療血管性認(rèn)知障礙。膽堿酯酶抑制劑和美金剛在血管性癡呆及血管性認(rèn)知障礙的治療中顯示出良好前景，但對(duì)這些藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，且對(duì)其安全性的擔(dān)憂及高昂費(fèi)用阻礙這些藥物的廣泛臨床引用；降壓藥(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI)以及他汀類藥物的應(yīng)用可阻止卒中后認(rèn)知功能減退；目前為止，沒有充分證據(jù)支持阿司匹林在血管性認(rèn)知障礙中的治療作用。對(duì)血管性認(rèn)知障礙的藥物干預(yù)，仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的前瞻性縱向隨訪去驗(yàn)證其有效性和安全性。本文就血管性認(rèn)知功能障礙預(yù)防和治療的藥物及臨床研究進(jìn)展綜述如下。

血管性認(rèn)知障礙； 血管性癡呆； 藥物治療； 膽堿酯酶抑制劑； 美金剛； 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑； 他汀類藥物； 阿司匹林

血管性認(rèn)知障礙(VCI)是指由腦血管病危險(xiǎn)因素(如高血壓病、糖尿病和高脂血癥等)，顯性(如腦梗死和腦出血)或非顯性腦血管病(如白質(zhì)疏松和慢性腦缺血)引起的從輕度認(rèn)知損害到癡呆的一大類綜合征。加拿大健康和老齡化研究及加拿大VCI研究聯(lián)盟提出VCI分為3期：非癡呆性血管性認(rèn)知障礙(VCIND)、血管性癡呆(VaD)和混合性癡呆[1]。隨著人口老齡化、心腦血管疾病生存率提高，血管性認(rèn)知障礙發(fā)病及患病在未來(lái)幾十年會(huì)明顯增多。血管性癡呆大幅增加死亡率、致殘率以及老齡群體的醫(yī)療費(fèi)用，嚴(yán)重影響其生活生存質(zhì)量。因此，近年對(duì)VCI的治療和預(yù)防進(jìn)行了大量研究。本文就血管性認(rèn)知功能障礙預(yù)防治療的藥物及臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 降壓藥

高血壓通過對(duì)腦內(nèi)大中小血管的損害，引起腦血管的重構(gòu)、腦血管調(diào)節(jié)功能的損害、腦灌注異常、特征性的Alzheimer’s disease (AD) 病理改變，如神經(jīng)纖維原變性以及腦萎縮。目前認(rèn)為，高血壓是所有VCI危險(xiǎn)因素中最重要的因素，而單純性收縮期高血壓以及舒張期血壓升高在認(rèn)知功能損害中起重要作用。縱向研究發(fā)現(xiàn)，中年期及老年期高血壓與晚年血管性癡呆有密切聯(lián)系。另外，降壓藥的使用可以減少癡呆的發(fā)生幾率。在Syst-Eur的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用鈣離子通道阻滯劑尼群地平以及聯(lián)合應(yīng)用依那普利或氫氯塞嗪，可使單純性收縮期高血壓患者發(fā)生癡呆的概率降低50%[2，3]。在PROGRESS研究中，納入了6105名曾患有腦卒中或TIA的高血壓患者，服用培哚普利(聯(lián)合或不聯(lián)合吲達(dá)帕胺)并不能降低患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，但是可以使收縮壓/舒張壓降低12/5mmHg，相應(yīng)地降低腦卒中復(fù)發(fā)率43%，繼而降低與腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)的認(rèn)知下降或癡呆。另外，積極降低血壓可以阻止或延緩MRI腦白質(zhì)區(qū)高信號(hào)的發(fā)展。在HOPE臨床試驗(yàn)中得出同樣的結(jié)論，使用雷米普利可降低腦卒中發(fā)生率以及卒中相關(guān)的認(rèn)知功能減退[5]。但是，另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照(randomized controlled trial, RCT)研究顯示，80歲及80歲以上高血壓患者服用吲達(dá)帕胺(聯(lián)合或不聯(lián)合培哚普利)并不能減少認(rèn)知功能減退以及患VaD的風(fēng)險(xiǎn)[5]。近期兩項(xiàng)RCTs研究顯示，應(yīng)用血管緊張素2受體阻滯劑并不能改善高血壓患者及缺血性腦卒中患者的認(rèn)知功能或癡呆[6，7]?；谝陨吓R床試驗(yàn)的META分析，并沒有肯定也沒有否定降壓治療在癡呆防治中的作用，但認(rèn)為越早控制血壓，患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)就越低；對(duì)于腦卒中患者，降低血壓可減少發(fā)生卒中后癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。然而血壓與腦功能之間的關(guān)系很復(fù)雜，高血壓在初始階段加速動(dòng)脈硬化，改變腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)，損害認(rèn)知功能；一旦小血管病變形成，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)受損后，就需要維持一定高度的血壓才能保持足夠的腦血管灌注。有研究顯示，合并有高血壓的多發(fā)腦梗死性癡呆患者，收縮壓控制在135～150mmHg，其認(rèn)知功能穩(wěn)定甚至有所改善；但值得注意的是，如果收縮期血壓低于135mmHg，認(rèn)知功能反而惡化[9]。

2 阿司匹林

阿司匹林可以抑制環(huán)氧化物酶的活性，而環(huán)氧化物酶可以將血紅蛋白中的氧轉(zhuǎn)換為超氧化物自由基；且在環(huán)氧化物酶作用下，花生四烯酸可轉(zhuǎn)化為強(qiáng)大的血小板釋放及聚集的誘導(dǎo)劑-血栓素A2(TXA2)；血小板又是血循環(huán)中β-淀粉樣蛋白的主要來(lái)源。因此，阿司匹林可以通過抗血小板聚集、減少血液循環(huán)中的β-淀粉樣蛋白形成、阻止超氧化物自由基及血小板活化因子的釋放，從而預(yù)防或延緩認(rèn)知功能的減退[9]。然而多項(xiàng)RCTs結(jié)果并不支持阿司匹林在VCI防治中的作用。在阿司匹林與無(wú)癥狀動(dòng)脈粥樣硬化(AAA)試驗(yàn)中，納入了3350名50～75歲動(dòng)脈硬化患者，隨機(jī)分為兩組，分別長(zhǎng)期服用腸溶阿司匹林100mg/d和安慰劑，隨訪5年，阿司匹林組及安慰劑組兩組比較并沒有發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力的差異[10]。另外，ProFESS臨床試驗(yàn)顯示，缺血性腦卒中患者無(wú)論是接受阿司匹林25mg+雙嘧達(dá)莫緩釋劑200mg/bid，還是氯吡格雷75mg/d，在平均2.4年觀察期內(nèi)，與安慰劑組比較，其各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)定均沒有顯著差異[11]。因此，目前為止，沒有充分證據(jù)支持阿司匹林在血管性認(rèn)知障礙中的治療作用。而且老年人服用阿司匹林具有更高的大出血(包括出血性腦卒中)風(fēng)險(xiǎn)，在一項(xiàng)加拿大的觀察研究中還發(fā)現(xiàn)，>80歲的老年人長(zhǎng)期服用阿司匹林，反而增加患VaD的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

3 他汀類藥物

流行病學(xué)研究表明，血清中總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)增高，或高密度脂蛋白水平降低者，其患VaD風(fēng)險(xiǎn)增大。在長(zhǎng)達(dá)7年的縱向研究中，發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白水平與卒中后癡呆風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[13]。他汀類藥物在降低血清膽固醇及低密度脂蛋白的同時(shí)，能夠有效預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生或復(fù)發(fā)。多項(xiàng)他汀一級(jí)或二級(jí)預(yù)防心腦血管疾病的前瞻性研究、薈萃分析，以及SPARCL試驗(yàn)[14]證實(shí)，他汀能顯著降低缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)和病死率，且不會(huì)使出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高。研究發(fā)現(xiàn)，在排除其他可能影響因素的情況下，與未經(jīng)治療的高脂血癥患者及接受其他降脂藥物治療的患者相比，接受他汀類藥物治療者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；在不同性別以及不同年齡亞組中，他汀類藥物均能降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)；且各種他汀類藥物的效果相似[15]。研究認(rèn)為，他汀類藥物可通過降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)、抑制載脂蛋白E表達(dá)、減少β淀粉樣蛋白形成、調(diào)節(jié)腦內(nèi)膽固醇代謝、增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元功能等機(jī)制，起到防治VCI的作用[16]。然而一項(xiàng)納入20536例患者的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)有心血管病史或具有心腦血管病危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行為期5年的觀察治療，辛伐他汀并不能阻止認(rèn)知功能減退或降低癡呆的發(fā)生率[17]。同樣，一項(xiàng)前瞻性研究(PROSPER)顯示，在3年的隨訪期內(nèi)，相對(duì)安慰劑組，普伐他汀并不能阻止老齡高風(fēng)險(xiǎn)人群的認(rèn)知功能下降[18]。雖然他汀類藥物可以通過腦卒中的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防降低血管性認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，但獨(dú)立于腦卒中外，對(duì)于高水平低密度脂蛋白的治療是否有益于VCI的防治仍需要進(jìn)一步證實(shí)。

4 膽堿酯酶抑制劑

4.1 多奈哌齊 研究表明，VaD患者存在乙酰膽堿通路的破壞，致使腦內(nèi)乙酰膽堿含量減少。故提高膽堿能水平可以改善患者的認(rèn)知功能。多項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，多奈哌齊對(duì)VaD的認(rèn)知功能、行為癥狀和日常生活能力均有改善作用[19～21]。每日5mg和10mg多奈哌齊對(duì)大多數(shù)認(rèn)知功能及行為生活能力評(píng)測(cè)量表評(píng)分均有提高，但是5mg組并不能提高臨床癡呆評(píng)分(Clinical Dementia Rating:CDR)和阿爾茲海默功能評(píng)定和改善量表(ADFACS：Alzheimeri’s disease functional assessment and change scale)評(píng)分，而10mg組可顯著提高ADFACS評(píng)分；日常生活能力評(píng)分(ADL)在5mg組有所提高，在10mg組卻沒有得到相應(yīng)結(jié)果。另外值得關(guān)注的是，VaD患者如出現(xiàn)海馬萎縮，其認(rèn)知功能下降明顯，接受多奈哌齊治療后，其認(rèn)知功能相對(duì)穩(wěn)定；對(duì)那些沒有海馬萎縮的VaD患者，多奈哌齊則可顯著改善其認(rèn)知功能[21]。2007年一項(xiàng)納入了多種膽堿酯酶抑制劑和美金剛等藥物治療VaD的Meta分析，其結(jié)果提示，多奈哌齊可以提高阿爾茲海默功能評(píng)定和改善量表(Alzheimeri’s disease functional assessment and change scale)評(píng)分，而其他藥物不能有效改善血管性癡呆患者的行為癥狀及日常能力[22]。

因入選以上臨床試驗(yàn)的VaD 患者其病理改變各不相同，尤其VaD各種亞型膽堿能神經(jīng)元缺失程度也不同，而且也并沒有排除這些入選VaD患者可能更傾向于診斷為AD。那么膽堿酯酶抑制劑很可能僅對(duì)AD相關(guān)的神經(jīng)病理改變，或VaD某些亞型受益。另外，大多數(shù)入選的患者同時(shí)并存其他疾病，如心血管疾病、糖尿病等，因此不能完全排除控制VaD危險(xiǎn)因素的藥物作用影響了對(duì)多奈哌齊療效的評(píng)價(jià)。2008年，另一項(xiàng)納入了168例平均年齡55歲的皮質(zhì)下血管性認(rèn)知功能損害(CADASIL)的雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，18周的多奈哌齊治療能顯著提高評(píng)價(jià)執(zhí)行功能的連線試驗(yàn)A和B、執(zhí)行功能檢查25評(píng)分，但對(duì)血管性癡呆評(píng)估量表(V-ADAS-cog)得分沒有改善作用[23]?，F(xiàn)有的證據(jù)不足以支持多奈哌齊廣泛應(yīng)用于VD的治療，需更進(jìn)一步的試驗(yàn)確定膽堿酯酶對(duì)VD患者哪些亞組可能受益。而且相對(duì)于安慰劑組，多奈哌齊組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著提高(1.7%vs 0.0%)，因此對(duì)多奈哌齊在臨床應(yīng)用中的安全性及耐受性也需進(jìn)一步探討。

4.2 加蘭他敏 加蘭他敏是一個(gè)可逆、選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性膽堿酯酶抑制劑，具有抑制乙酰膽堿酯酶和調(diào)節(jié)煙堿乙酰膽堿受體的雙重作用。已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，該藥能改善VaD患者的認(rèn)知功能、日常生活能力和行為癥狀，減輕照料者負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)RCT研究顯示[24]，對(duì)有腦血管病同時(shí)臨床診斷為癡呆的患者進(jìn)行研究，接受24mg/d加蘭他敏的治療組在6個(gè)月后，與安慰劑對(duì)照組相比，其認(rèn)知功能和行為癥狀有所改善，與在AD組、AD合并CVD組的觀察結(jié)果相似。另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，加蘭他敏對(duì)VD患者的認(rèn)知功能，包括執(zhí)行功能有益，但不能改善日常生活能力[25]?；诙囗?xiàng)RCT研究，加蘭他敏在血管性認(rèn)知功能障礙治療中的有效性仍具有爭(zhēng)議，同時(shí)因接受加蘭他敏治療的患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)(惡心、嘔吐)幾率高，導(dǎo)致其耐受性下降[26]。

4.3 卡巴拉汀 卡巴拉汀是乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑，關(guān)于其在VCI治療中的研究相對(duì)較少，有為期22個(gè)月的臨床研究表明，卡巴拉汀對(duì)VCI患者的認(rèn)知功能有一定改善作用[27]，在VantagE研究中發(fā)現(xiàn)，卡巴拉汀可以提高認(rèn)知功能評(píng)分，但對(duì)日常生活能力及神經(jīng)精神癥狀沒有改善作用；研究還發(fā)現(xiàn)卡巴拉汀對(duì)75歲以上患者的認(rèn)知功能改善相對(duì)顯著，其安全耐受性也相對(duì)較好，對(duì)于年輕患者療效相對(duì)較差，而出現(xiàn)的不良反應(yīng)(如血壓升高、卒中、死亡)風(fēng)險(xiǎn)較高[28]。一項(xiàng)針對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(VCIND)的RCT研究發(fā)現(xiàn)，卡巴拉汀對(duì)改善VCIND患者(50例)的執(zhí)行功能有益[29]。Cochrane分析認(rèn)為，目前缺乏設(shè)計(jì)合理、結(jié)果清晰的針對(duì)卡巴拉汀的RCTs研究，因此對(duì)于卡巴拉汀在VCI治療中的肯定證據(jù)仍不充分[30]。

5 NMDA受體拮抗劑

學(xué)習(xí)和記憶與谷氨酸及N-甲基-D-門冬氨酸受體(NMDAR)密切相關(guān)。NMDAR是谷氨酸的配基和電壓雙門控離子通道，主要分布在突觸后膜。它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有特殊的雙面性，生理上與學(xué)習(xí)記憶的形成密切相關(guān)，其中NMDAR-2B亞單位與此功能最為密切，而在缺血缺氧等病理情況下又可以介導(dǎo)興奮毒性作用導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷、脫失甚至學(xué)習(xí)記憶障礙，且NMDAR過度興奮時(shí)，其NMDAR-2B數(shù)目越多，神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)毒的易感性亦愈強(qiáng)。因此，VaD的發(fā)生發(fā)展與NMDAR的雙向作用密切相關(guān)，美金剛作為低親和力，非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDAR拮抗劑，能抑制缺氧時(shí)突觸前興奮性氨基酸的釋放，以減輕大腦在缺血、缺氧時(shí)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害作用，達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞作用。兩項(xiàng)大型RCT研究表明，美金剛(20mg/d)可使VaD患者的認(rèn)知功能有明顯益處，但在改善日常生活能力及整體評(píng)價(jià)方面沒有發(fā)現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31，32]。相對(duì)膽堿酯酶抑制劑，美金剛安全而且耐受性好，但還不能證實(shí)在所有認(rèn)知轉(zhuǎn)歸和臨床總體評(píng)價(jià)中有效。

6 其他藥物

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，尼膜同90～180mg/d，服用12～24周，對(duì)皮層下血管性癡呆有效，而且降低了心腦血管事件[33]。薈萃分析也已證實(shí)尼膜同對(duì)皮層下血管性癡呆的有效性和安全性[34]。尼膜同(尼莫地平)是鈣離子拮抗劑，可對(duì)抗鈣內(nèi)流到細(xì)胞內(nèi)，其可能通過增加腦血流量、消除細(xì)胞內(nèi)鈣超載、抑制脂質(zhì)過氧化、清除自由基，來(lái)改善血管性認(rèn)知功能減退。臨床研究提示石杉?jí)A甲、吡拉西坦、奧拉西坦、銀杏葉制劑、胞磷膽堿對(duì)VCI有一定療效，但大多為小樣本研究，結(jié)果也存在分歧與爭(zhēng)議，需要更大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

7 小結(jié)與展望

基于目前臨床研究所提供證據(jù)，乙酰膽堿酯酶抑制劑及NMDA受體抑制劑在血管性癡呆及血管性認(rèn)知障礙的治療中顯示出良好前景，其中多奈哌齊證據(jù)最充分有力，加蘭他敏在混合性癡呆治療中療效相對(duì)較好，而美金剛及卡巴拉汀在VaD中的療效仍未肯定。輕度認(rèn)知功能障礙預(yù)后判斷不明，由于AD和VaD有共同危險(xiǎn)因素，可自愈，可維持現(xiàn)狀，可進(jìn)一步發(fā)展為血管性癡呆，也可發(fā)展為AD。治療上除進(jìn)一步一級(jí)預(yù)防外，參照AD-MCI治療。多奈哌齊在血管源性MCI中的作用得到中外文獻(xiàn)肯定，但缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

雖然前期大多數(shù)關(guān)于血管性癡呆藥物治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，而且到目前為止沒有任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥物來(lái)預(yù)防或治療血管性癡呆。但這是一個(gè)悖論，因?yàn)槟X血管病危險(xiǎn)因素和腦血管病本身是血管性認(rèn)知功能障礙的主要病因，且是可高度預(yù)防的。與變性疾病引起的認(rèn)知減退不同，如果早期識(shí)別、控制危險(xiǎn)因素并采取干預(yù)措施，可防止或延緩VCIND進(jìn)展為癡呆。其中血管性危險(xiǎn)因素可能從40歲左右已開始導(dǎo)致血管性損害，在引起癡呆前已導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知減退，因此對(duì)血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等的認(rèn)識(shí)和干預(yù)也是防治VaD的重要措施。降壓藥(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI)以及他汀類藥物的應(yīng)用可阻止卒中后認(rèn)知功能減退。目前為止，沒有充分證據(jù)支持阿司匹林在血管性認(rèn)知障礙中的治療作用。對(duì)血管性認(rèn)知障礙的藥物干預(yù)，仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的前瞻性縱向隨訪去驗(yàn)證其有效性和安全性。

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Pharmacological treatment of vascular cognitive impairment

PENG Danreviewing, CAI Minchecking

(DepartmentofNeurology,ChongqingZhongshanHospital,Chongqing400013,China)

The prevalence of vascular cognitive impairment (VCI) is likely to increase as the population ages and cardiovascular disease survival improves. There are no pharmacological agents with a regulatory approval for its prevention or treatment. Although cholinesterase inhibitors and memantine have small cognitive improvements in patients with VCI, these drugs do not improve global clinical outcomes and have adverse effects and costs. Antihypertensive therapy with ACE inhibitor and statins may prevent the major subtype of VCI known as poststroke cognitive decline. To date, there is no evidence that aspirin has positive treatment function in VCI. More clinical trial evidences are needed to determine the benefits and risks of pharmacologic therapies to prevent and treat VCI.

Vascular cognitive impairment; vascular dementia; Pharmacological treatment; Cholinesterase inhibitors; Memantine; ACE inhibitor; Statins; Asprin

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研面上項(xiàng)目(2012-2-193)

R 743； R 971

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.051

2014-06-16； 編輯： 母存培)