馬文潔 劉浩浩 綜述 劉永宏 審校

（延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽 712000）

深靜脈血栓（Deep Vein Thrombosis，DVT）是指血液在深靜脈腔內(nèi)異常凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，引起遠(yuǎn)端靜脈高壓、肢體腫脹、疼痛及淺靜脈擴(kuò)張等臨床癥狀的一種血管性疾病。據(jù)Rathbun等統(tǒng)計(jì)［1］，美國(guó)每年新增DVT 患者超過60萬人，其中由DVT 所致的死亡患者總數(shù)接近10萬人，在我國(guó)DVT 的患病率及確診率近年來呈逐年遞增的趨勢(shì)。DVT 是腦卒中常見的并發(fā)癥之一，文獻(xiàn)報(bào)道，如果對(duì)其不加以干預(yù)，DVT 在癱瘓或者長(zhǎng)期臥床的患者發(fā)生率較高，尤其在急性期多見，其中2／3患者發(fā)生在下肢的深靜脈，即（LDVT），多見于左側(cè)，但僅有部分患者出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀及體征，且體征不具有特異性。此外，DVT 可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺栓塞。因此，從臨床治療及預(yù)防的角度考慮，DVT 相關(guān)的生物標(biāo)記物極其重要，它能早期識(shí)別DVT，有助于早期診斷和治療DVT 患者，本文就一些公認(rèn)及新提出的DVT 生物標(biāo)記物進(jìn)行綜述。

1 DVT的病因

1856年，Virchow 提出DVT 形成的三大要素：血流緩慢、血管內(nèi)膜損傷和血液高凝狀態(tài)，也就是人們常說的Virchow 三聯(lián)征［2］，至今這種理論仍得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的一致認(rèn)可。

DVT 形成的機(jī)理十分復(fù)雜，由多個(gè)因素共同作用所致。這些因素可分為兩大類：一類是獲得性危險(xiǎn)因素（如肥胖、手術(shù)、骨折、長(zhǎng)期臥床等）；另一類是遺傳性危險(xiǎn)因素，如抗凝系統(tǒng)缺陷，即蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏等。這兩類因素均可導(dǎo)致靜脈血栓的形成，其中遺傳因素在靜脈血栓形成中具有重要作用。流行病學(xué)資料顯示，血栓形成患者中50%具有家族性。此外，對(duì)于行雌激素替代治療的女性及腫瘤患者發(fā)生DVT 風(fēng)險(xiǎn)可能還會(huì)增加。

腦卒中合并DVT 除了與上述危險(xiǎn)因素有關(guān)外，還與下列因素有關(guān)：①癱瘓肢體肌力下降，下肢的血液由于失去肌肉泵的擠壓作用，造成血流緩慢，在下肢靜脈內(nèi)形成渦流，故癱瘓?jiān)街?，LDVT 的發(fā)生率越高。文獻(xiàn)報(bào)道，下肢深靜脈血栓形成可于發(fā)病后第2天出現(xiàn)，高峰在4～7d。②腦卒中特別是出血性腦卒中水腫高峰期，應(yīng)用大劑量利尿脫水藥物，造成血液高凝狀態(tài)。③患者長(zhǎng)時(shí)間固定一個(gè)體位，血管持續(xù)受壓影響血液回流。④應(yīng)激狀態(tài)下兒茶酚胺大量分泌，導(dǎo)致全身血管收縮，是形成DVT 的原因之一。⑤腦卒中患者因昏迷、嗆咳、臥床、導(dǎo)尿等，易合并肺部及尿路感染，而感染可加重血管內(nèi)皮損傷，易促發(fā)DVT。⑥尿潴留，膀胱充盈，壓迫靜脈，血液回流障礙［3］。部分患者可隨病情發(fā)展出現(xiàn)血栓脫落，引起肺栓塞，重者危及生命。

腦卒中合并DVT 與多種因素有關(guān)，有共同的發(fā)病因素，也有自身的發(fā)病因素，共同作用使機(jī)體凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致深靜脈血栓的形成。

2 DVT的生物標(biāo)記物

關(guān)于DVT 生物標(biāo)記物的相關(guān)研究，國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道，但結(jié)果不一致，部分原因可能是地理環(huán)境、種族、生活及飲食習(xí)慣等不同而引起，也有可能是診斷及治療方法不同而導(dǎo)致。

生物標(biāo)記物可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、血小板激活、凝血蛋白激活以及抗凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)的活化，包括已明確的D－二聚體、凝血因子Ⅷ，以及新近發(fā)現(xiàn)的P－選擇素、內(nèi)源性凝血酶和尚存爭(zhēng)議的其他相關(guān)因子。

2.1 D－二聚體 D－二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的特異性產(chǎn)物之一，機(jī)體血漿D－二聚體水平升高，是反映體內(nèi)繼發(fā)性纖溶和血栓形成的重要的臨床指標(biāo)之一［4］。Cushman等［5］開展的以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究結(jié)果提示，D－二聚體檢測(cè)可作為預(yù)測(cè)將來發(fā)生DVT 的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Soto等［6］研究也證明，D－二聚體水平越高，DVT 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也就越大，尤其是在如Leiden因子或凝血酶原因子變異的先天性血栓形成傾向患者中，其DVT 復(fù)發(fā)率為對(duì)照組的8.3倍。

D－二聚體在DVT 診斷中的敏感性為95%，因此血漿D－二聚體的檢測(cè)對(duì)急性DVT 的診斷具有高度敏感性，國(guó)外已廣泛應(yīng)用于深靜脈血栓的篩查。Wells評(píng)分低度可能同時(shí)D－二聚體陰性可較為安全地排除DVT 的診斷，目前動(dòng)態(tài)觀察D－二聚體的變化不僅用于急性心肌梗死、腦梗死的抗凝、溶栓監(jiān)測(cè)，而且在DVT 的治療過程中，亦得到廣泛的重視。通過對(duì)D－二聚體的監(jiān)測(cè)可以指導(dǎo)用藥，減少用藥的盲目性，并制定個(gè)性化治療方案。

2.2 同型半胱氨酸（Hcy）1932年由Devgeaud發(fā)現(xiàn)，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，高Hcy血癥是公認(rèn)的動(dòng)靜脈血栓的危險(xiǎn)因素，也是腦梗死發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素［7］。Hcy破壞了機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，導(dǎo)致血液流變學(xué)異常，血黏度增高同時(shí)破壞了血管內(nèi)皮細(xì)胞。西方人群的研究認(rèn)為，有5%～10%的普通人群血Hcy偏高，患血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍。它可能參與了心腦血管疾病的病理過程，還可能與神經(jīng)細(xì)胞失調(diào)和神經(jīng)元損傷有關(guān)［8］。Hcy水平升高可能與遺傳因素有關(guān)：如Hcy代謝相關(guān)酶的基因突變或缺陷，以及維生素B6、維生素B12、葉酸等缺乏的營(yíng)養(yǎng)因素有關(guān)。

2.3 血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）TM 有兩種形式：固定型（膜型）和溶解型（sTM），目前多項(xiàng)研究指出，TM 是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志［9］。膜型TM 不僅具有抗凝和促纖溶作用，還具有調(diào)節(jié)炎癥的作用［10］，目前國(guó)內(nèi)外已開發(fā)了基于TM 的抗炎治療措施［11］。

sTM 是存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一種糖蛋白，是血管內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)記物。急性腦梗死后血漿sTM 水平增加，提示sTM 是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；同時(shí)sTM 水平變化與腦梗死后神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)［12］，故臨床監(jiān)測(cè)TM水平變化可作為判斷腦梗死病情程度的參考指標(biāo)之一。

2.4 血小板（PLT）血小板在血栓性疾病形成過程中起著重要作用，當(dāng)血小板或內(nèi)皮細(xì)胞受刺激活化時(shí)，P－選擇素（CD62P）隨著A－顆粒內(nèi)容物的釋放而與質(zhì)膜融合，能持久存在于活化血小板質(zhì)膜表面，從而可以促進(jìn)血小板、白細(xì)胞發(fā)生聚集反應(yīng)；溶酶體顆粒糖蛋白（CD63）含有親水基因，在信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用［13］，CD63只在活化的血小板表面表達(dá)，也是檢測(cè)血小板活化的臨床指標(biāo)。因此，CD62P 和CD63 在血小板膜上高表達(dá)是血小板活化或血栓形成的特征性分子標(biāo)記物。

2.5 血管性血友病因子（vWF）vWF 是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或功能紊亂的主要標(biāo)記物，防止微血管內(nèi)血小板血栓的過分形成［14］。急性腦梗死的發(fā)病過程中存在著血小板活性的亢進(jìn)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，vWF的合成增加并大量釋放入血，血中vWF水平升高，造成血栓形成。相關(guān)報(bào)道說明vWF水平升高，參與了急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展，血小板活化和血管內(nèi)皮損傷都是急性腦梗死發(fā)生和血栓形成的重要原因。

2.6 抗凝蛋白系統(tǒng)缺陷 抗凝血酶（AT－Ⅲ）由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種抑制蛋白凝固的酶，AT－Ⅲ是抗凝血酶中最重要的一種，可中和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ，為體內(nèi)唯一的生理性抗凝物質(zhì)，占人體總抗凝血能力的75%，是防止機(jī)體高凝傾向的重要因子。可以滅活多種血液凝固系統(tǒng)蛋白酶，肝素和有關(guān)的糖胺聚糖可使其抑制作用增強(qiáng)＞1000倍［15］。此外，抗凝蛋白缺陷不僅與DVT 的發(fā)生有關(guān)，而且與DVT 的復(fù)發(fā)有密切關(guān)系。

蛋白C（PC）是防止血栓形成的重要的天然抗凝物質(zhì)，PC具有抗凝和促纖溶作用，PC 缺乏或減少使DVT 的發(fā)生率增加。遺傳性PC 缺陷的個(gè)體在新生兒期即具有嚴(yán)重的微血管血栓疾?。ū┌l(fā)性紫癜病）。而如果是純合型或復(fù)合雜合型的PC 基因突變則非常罕見，在人群中發(fā)病率大概是1／20萬～1／40萬，而且通常能引起新生兒暴發(fā)性紫癜或者是早發(fā)的反復(fù)的威脅生命的靜脈血栓。而獲得性PC 減少常見于嚴(yán)重肝疾患、服用華法令、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）及大手術(shù)后等。

蛋白S（PS）是由肝臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的依賴維生素K 的單鏈糖蛋白，PS是PC的輔因子，最近的研究發(fā)現(xiàn)，PS還具有組織因子途徑抑制物（TFPI）輔因子活性，進(jìn)而促進(jìn)TFPI對(duì)組織因子（TF）的抑制［16］。此外，PS 也具有獨(dú)立的抗凝活性，可以直接抑制FX 的活化［17］。而遺傳性PS缺乏在正常人中的比例為0.03%～0.13%，臨床表現(xiàn)多為自發(fā)和復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成，也可表現(xiàn)為習(xí)慣性流產(chǎn)和動(dòng)脈血栓。純合突變以及雙雜合突變患者更為少見，多表現(xiàn)為新生兒巨大血栓形成。

我國(guó)最近Zhu等［18］研究表明，中國(guó)漢族人群中遺傳性AT缺乏者比例為0.08%，遺傳性PC 缺乏者比例為0.29%，遺傳性PS 缺乏者比例為0.056%。遺傳缺陷在東、西方人群的分布存在較大差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，這三種缺陷在西方人群中的發(fā)生率很低，約占5%～10%。

抗凝蛋白系統(tǒng)缺陷是與DVT 發(fā)病密切相關(guān)的病因之一。AT、PC、PS 分子缺陷均能削弱體內(nèi)凝血－抗凝的生理平衡，使凝血亢進(jìn)，易于形成血栓?？鼓鞍兹毕莶粌H與DVT 的發(fā)生有關(guān)，而且與DVT 的復(fù)發(fā)有密切關(guān)系。

2.7 組織因子（TF）TF是存在于多種細(xì)胞質(zhì)膜中的一種特異性跨膜糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，DVT 患者TF 明顯增高，提示DVT 患者血管壁受損，受刺激的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF，證明了TF在DVT 的發(fā)病機(jī)制中確實(shí)起了重要作用。TF 參與腫瘤的血栓前狀態(tài)以及腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［19］。

2.8 纖維蛋白原（Fg）Fg是肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，可參與血栓及冠狀動(dòng)脈的形成及發(fā)展。對(duì)腦卒中DVT的研究表明，血漿纖維蛋白水平是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。此外，F(xiàn)g水平與全血粘度、血漿粘度、血沉及血小板聚集之間呈顯著正相關(guān)。提示血漿纖維蛋白原含量升高，使血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成。Topol等［20］報(bào)道，血漿Fg水平較對(duì)照組高，＞5g／dL的患者其危險(xiǎn)增加近4倍。

2.9 血脂異常 人體內(nèi)血小板活性和高密度脂蛋白C（HDLC）水平呈負(fù)相關(guān)，提示HDL 具有拮抗血小板功能。HDL 還通過間接途徑影響血小板活性。Mahfouz等［21］認(rèn)為，低密度脂蛋白（LDL）造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最后形成血栓。

脂蛋白a（Lpa）增高已被認(rèn)為是血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［22］，大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，Lpa與靜脈血栓形成高度相關(guān)，在凝血和纖溶系統(tǒng)激活狀態(tài)下，其打破凝血與纖溶的動(dòng)態(tài)平衡，促使血栓形成。

血漿HDL及其載脂蛋白可能具有抗靜脈血栓形成和血管保護(hù)作用。研究顯示，HDL 具有抵抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用，因而血漿HDL的含量與腦卒中呈顯著負(fù)相關(guān)，而LDL 增加血栓形成，促進(jìn)腦卒中的發(fā)生。Weis等［23］發(fā)現(xiàn)，血清膽固醇（CH）、甘油三脂（TG）水平升高是引起動(dòng)脈血栓和冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一，但二者對(duì)靜脈血栓形成的影響較小。

2.10 凝血因子 凝血酶原（即凝血因子Ⅱ）與靜脈血栓形成之間存在密切關(guān)系。已有報(bào)道，凝血酶原基因20210G→A 突變是靜脈血栓形成的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它與血漿凝血酶原水平升高之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，而靜脈血栓形成的危險(xiǎn)隨血漿凝血酶原水平升高而增加。凝血因子Ⅴ（FⅤ）于1947年由Owren發(fā)現(xiàn)，為一種FⅩa的促凝性非酶性輔因子，具有抗凝輔因子功能的FⅤ是通過APC 作用后才形成的。因子Ⅷ（＞150IU／dL）、因子Ⅸ（＞129IU／dL）及因子Ⅺ（＞121IU／dL），三者均可通過內(nèi)源性或外源性凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓的形成。在一些動(dòng)物試驗(yàn)中［24］，已明確因子Ⅺ可能有助于富含血小板的血栓形成。凝血酶還與FⅤ、FⅧ、FⅨ和PC 的激活有關(guān)，它還能影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)及血小板形狀的改變。

2.11 P－選擇素 P－選擇素是細(xì)胞黏附分子選擇素家族成員之一，其主要存在于血小板的α 顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel－Palade小體。在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞激活之后，P－選擇素移位到細(xì)胞表面，其中一部分以可溶解形式釋放到血漿中。新近的研究表明，P－選擇素對(duì)預(yù)測(cè)血栓形成具有重要的臨床意義，可溶性P－選擇素（Sp－selectin）含量升高可作為預(yù)測(cè)靜脈血栓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ramacciotti等［25］觀察發(fā)現(xiàn)，Sp－selectin含量在急性靜脈血栓時(shí)是升高的。Blann等［26］進(jìn)行的血栓形成傾向研究中，隨訪了89例發(fā)生DVT 患者至少6個(gè)月的Sp－selectin血清含量，結(jié)果顯示，這些患者的血清Sp－selectin含量明顯高于正常人群。Ay等［27］研究也提示，癌癥患者血清Sp－selectin含量和發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。根據(jù)這項(xiàng)研究，與無DVT 的癌癥患者相比，伴有DVT 的癌癥患者Sp－selectin含量更高。Rectenwald等［28］的研究報(bào)告表明，急性靜脈血栓患者的Sp－selectin水平明顯高于對(duì)照組，Sp－selectin的測(cè)定值可用于證實(shí)DVT 的存在。

大量的基礎(chǔ)和臨癥床研究證據(jù)表明，Sp－selectin是一個(gè)具有明顯促凝特性的生物標(biāo)志物，它能夠反映受試者血栓栓塞的狀態(tài)。但是通過檢測(cè)Sp－selectin含量來評(píng)估靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的臨床可行性需要更多的標(biāo)準(zhǔn)化和干預(yù)性試驗(yàn)來加以完善。

2.12 炎性因子 人類C－反應(yīng)蛋白（C－reactive protein，CRP）是在感染和組織損傷時(shí)急劇升高的主要的急性期蛋白。CRP可以顯著地減少血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和內(nèi)皮蛋白C 受體（EPCR）在人類內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，因此促進(jìn)血栓形成狀態(tài)［29］。近年來，CRP作為一種炎性標(biāo)志物，并以其靈敏度高、準(zhǔn)確度高而越來越受到臨床的關(guān)注［30］。在國(guó)內(nèi)外被作為炎癥的標(biāo)記物已廣泛應(yīng)用于心血管疾病中，是動(dòng)脈硬化、血栓形成疾病的較好標(biāo)記物。

3 小結(jié)與展望

深靜脈血栓形成是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，其發(fā)生率不一，個(gè)體間的差異大，發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，常是諸多因素綜合作用的結(jié)果。雖然多種生物標(biāo)記物具有潛在的預(yù)測(cè)原發(fā)性或復(fù)發(fā)性DVT 發(fā)生的能力，但目前尚缺乏大規(guī)模多中心的臨床實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證DVT 時(shí)各種相關(guān)生物標(biāo)記物的釋放動(dòng)力學(xué)及多種生物標(biāo)記物的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)比研究?？傊?，除了血漿D－二聚體對(duì)DVT 具有較可靠的陰性預(yù)測(cè)率外，其他生物標(biāo)記物對(duì)預(yù)測(cè)DVT 的價(jià)值尚不確定。而理想的生物標(biāo)記物應(yīng)能對(duì)腦卒中合并下肢深靜脈血栓形成進(jìn)行預(yù)測(cè)，以幫助患者進(jìn)行早期的預(yù)防和治療，然而，生物標(biāo)記物的確定是一個(gè)復(fù)雜的過程，尚需進(jìn)一步研究。

［1］Rathbun MD，MS.The Surgeon General's Call to Action to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism［J］.Circulation，2009，119（15）：480－482.

［2］Chung I，Lip GY.Virchow＆striad revisited：blood constituents［J］.Pathophysiol Haemost Thromb，2003，33（5）：449－454.

［3］歐東仁，房淑欣，蘆璐.腦梗死合并下肢深靜脈血栓形成的病因探討［J］.中華老年心腦血管病雜志，2006，8（1）：137－139.

［4］Dougu N，TaKashima S，Sasahara E，et al.Differential diagnosis of ceredral infarction using an algorith combining arrial fibrillation and D－dimer level［J］.Eur J Neurol，2008，15（3）：295－300.

［5］Cushman M，Douketis J，Tosetto A，et al.Patient level meta－analysis：effect of measurement timing，threshold，and patient age on ability of D－dimer testing to assess recurrence risk after unprovoked venous thromboembolism［J］.Ann Intern Med，2010，153（8）：523－531.

［6］Soto MJ，Grau E，Gadelha T，et al.Clinical significance of a nega－tive D－dimer Level in patients with confirmed venous thromboembolism.findings from the RIETE registry［J］.Thromb Haemost，2011，9（2）：407－410.

［7］曾完卿，何俊.急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸及相關(guān)硫醇物、葉酸、維生素B12水平變化及相關(guān)性研究［J］.神經(jīng)損傷與功能重建，2013，（1）：26－29.

［8］Eriksson P，Deguchi H，Samnegrd A，et al.Human evidence that the cystatin C gene is implicated in focal progression of coronary artery disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，24（3）：551－557.

［9］Anastasiou G，Gialeraki A，Merkouri E，et al.Thrombomodulin as a regulator of the anticoagulant pathway：Implication in the development of thrombosis［J］.Blood Coagul Fibinolysis，2012，23（1）：1－10.

［10］Weiler H.Regulation of inflammation by the protein C system［J］.Crit Care Med，2010，38：18－25.

［11］曾益軍，李媛，何鳳田.血栓調(diào)節(jié)蛋白的抗炎功能［J］.生命的化學(xué)，2012，32（3）：231－235.

［12］侯曉艷，孟強(qiáng).血栓調(diào)節(jié)蛋白基因多態(tài)性及其血漿水平與腦梗死的關(guān)系［J］.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，18（2）：126－128.

［13］張冰，胡正剛，王亞仙，等.急性腦梗死患者血小板CD62P，CD63表達(dá)的影響因素分析［J］.中外醫(yī)療，2011，30（24）：46－47.

［14］Zheng X，Chung D，Takayama TK，et al.Structure of von Willebrand factor cleaving protease（ADAMTS13），a metal loprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura［J］.J Biol Chem，2001，276（44）：41－59.

［15］Patnaik MM，Moll S.Inherited antithrombin deficiency［J］：a review.Haemophilia，2008，14（6）：1229－1239.

［16］Hackeng TM，Maurissen LF，Castoldie，et al.Regulation of TFPI function by protein S［J］.J Thromb Haemost，2009，7：165－168.

［17］Fernandes N，Mosnier LO，Tonnu L，etal.Zn2＋containing protein S inhibits extrinsic factor pathway inhibitor［J］.J Thromb Haemost，2010，8：1976－1985.

［18］Zhu T，Ding Q，Bai X，et al.Normal ranges and genetic variants of antithrombin，protein C and protein S in the general Chinese population.Resultsof the Chinese Hemostasis Investigation on Natural Anticoagulants Study I Group ［J］.Haematologica，2011，96（7）：1033－1040.

［19］Falanga A，Zacharski L.Deep vein thrombosis in cancer：the scale of the problem and approaches to management［J］.Ann Oncol，2005，16：696－701.

［20］Topol EJ，McCarthy J，Gabriel S，et al.Single nucleotide polymorphisms in muluple novel thrombospondin genes may be associated with familial premature cardial infarction［J］.Circulation，2001，104：2641－2644.

［21］Mahfouz MM，Kummerow FA.Oxysterols and TBARS are among the LDL oxidation products which enhance thromboxane Asynthesis byplatelets［J］.Prostaglandins Other Lipid Mediat，2008，56（3）：197－217.

［22］Galle J，Wanner C.Oxidized LDL and Lp（a）Preparation，modification，and analysis［J］.MethodsMol Biol，2007，108（8）：119－130.

［23］Weis JR，Pitas RE，Wilson BD，etal.Oxidized low－density lipoprotein increases cultured human endothelial cell tissue factor activity and reduces protein C activation［J］.Fasfb J，2006，5（2）：459－465.

［24］Del Conde I，Nabi F，Tonda R，et al.Effect of P－selection on phosphatidy lserine exposure and surface－dependent thrombin generation on monocytes［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25（5）：1065－1070.

［25］Ramacciotti E，Blackburn S，Hawley AE，et al.Evaluation of soluble P－selection as a marker for the diagnosis of deep venous thrombosis［J］.Clin Appl Thromb Haemost，2011，17（4）：425－431.

［26］Blann AD，Marwah SS，Cobley AJ，et al.Increased levels of soluble P－selection correlate with iron overload in sickle cell disease［J］.Br J Biomed Sci，2007，64（3）：124－126.

［27］Ay C，Simanek P，Vormittag R，et al.High plasma levels of soluble P－selection are predictive of venous thromboembolism in cancer pations：results from thevien a cancer and thrombosis study（CATS）［J］.Blood，2008，112（7）：2703－2708.

［28］Rectenwald JE，Myers DD，Hawley AE，et al.D－dimer Pselection and microparticles：novel markers to predict deep venous thrombosis a pilot study［J］.Thromb haemost，2005，94（6）：1312－1317.

［29］Lippi G，F(xiàn)avaloro EJ，Montagnana M，et al.C－reactive protein and venousthromboembolism：Causal or casual association［J］.Clinical Chemical Laboratory Medicine，2010，45（16）：213－214.

［30］王克非，許坷，李榮.D－二聚體和hs－CRP在老年進(jìn)展性腦梗死患者中的應(yīng)用價(jià)值［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2012，12（4）：819.